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国家药监局(NMPA)2022年6月29日附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼(卡度尼利单抗注射液)上市,用于治疗复发或转移性宫颈癌(R/M CC)。这是国内获批上市的首款双抗药物,也是首款获批用于晚期宫颈癌的免疫治疗药物,同时还是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗,填补了国产双特异性抗体药物研发的市场空白,亦或标志着中国创新药发展体系进一步靠近国际先进水平。

面对卡度尼利单抗的获批上市,康方生物董事长兼首席执行官(CEO)夏瑜博士在接受医药魔方采访时坦言:新药研发工作,既离不开科学家、诺奖得主等前人扎实的基础研究工作;也需要临床开发人员洞察到已有(标准)疗法的不足之处,并反哺研究团队从源头上做出优化,方可为患者开发出更好的新药;同时这与监管机构的科学创新审评视野密不可分。

她以最新披露的临床数据表态,作为一种基于PD-1免疫检查点的全新双特异性抗体新药,卡度尼利单抗既可以充分发挥PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用,同时副作用较两个靶点的单抗联合治疗明显降低,优异的抗肿瘤疗效和安全性将为全球广大肿瘤患者带来切实的临床获益提升。

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夏瑜博士

研发功底是“压舱石”

尽管双抗概念早在1960年就被首次提出,但全球第一款双抗药物直到50年后才被监管机构批准上市。卡度尼利单抗注射液是全球首个针对PD-1/CTLA-4的双靶点抗体药物,也是全球获批上市的第7款双特异性抗体药物,于全球生物医药产业发展具有里程碑意义。

创办康方生物之前,夏瑜博士和她的创始团队曾在美国顶级医学和生物学院校,以及跨国制药巨头负责药物开发20余年。无论是药物创新的技术能力,比如靶点机制研究、疾病研究等创新的底层逻辑,还是对药物开发管理,比如前瞻性的战略眼光和布局、对全球药物创新趋势的把握与预判,皆建立了深刻的认知体系。(见: )

据夏 瑜回忆, 卡度尼利单抗 的立项灵感 最早 或 可追溯到2012年PD-1靶点和 CTLA-4靶点在产业界初露头角之时。“两个靶点都是诺奖靶点,基础研究工作皆做得很扎实,我们当时主要考虑的是如何将这项研究转化成产品。当然另一方面,要想做出更好的药,也需要看到其中不足,并想方设法地去优化、改进和提高。”

夏瑜谈到,“在当时,关于PD-1的广谱性优势,很多人都能看到,康方显然不是唯一的,可贵的是,我们也提前预判了PD-1可能在临床表现上的一些不足,比如在某些瘤种中响应人群非常有限等等;而CTLA-4,彼时大家的焦点主要关注其毒性短板,我们不仅看到了这个问题,也一直在琢磨如何通过科学上的修饰以达到降低毒性的目标,这是比较难能可贵的另一点。”

康方生物在2014年正式启动立项(研发代号AK104),初衷是希望将这两个免疫检查点通过创新性的结构改造做成一个更优秀且全新的分子,一方面充分展现PD-1单抗的“广谱抗肿瘤”效应,以及CTLA-4在患者生存获益方面的特长,另一方面也要尽最大限度降低CTLA-4在联合应用中的毒性。

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卡度尼利单抗研发历程(来源:医药魔方)

事实上,对新药研发背后know why的洞察力以及know how的执行力,早就让康方生物这家研发总部位于广东中山的“草根”创新药公司尝到了甜头。

早在2015年,康方生物将自主研发的差异化CTLA-4单抗AK-107(默沙东内部研发代码MK-1308)全球权益以2亿美元授权给默沙东,是当时国内为数不多向跨国巨头授权的在研项目之一;并先后多次将其研发的不同PD-1单抗分子开发权益转让给国内相关公司,仅保留了差异化PD-1单抗派安普利单抗(已上市)。

在夏瑜看来,扎实的研发功底离不开科学家与企业家在卓越的前瞻性和深刻的洞察力上的紧密配合,只有当管理者为科学家创造了持续科研的条件,企业才有机会打造出将科研成果转化成社会价值和商业价值的能力。

保持对科学问题的敬畏心

夏瑜在2019年夏季接受医药魔方采访时表示,尽管当时PD-1产品(研发代号AK105,派安普利单抗)商业化在即,但他们团队预判PD-1产品未来将是一片红海,双特异性抗体极有可能是公司的“护城河”项目,并在毫无争议的情况下推进了这个项目。(见:)

虽然内部能达成一致,但外部质疑声不绝于耳。比如很多人会说:你做PD-1/CTLA-4双抗,就一定比PD-1单抗与CTLA-4单抗的效果更好吗?双抗能够实现“1+1>2”的效果吗?如果是联用疗法,医生可以通过降低CTLA-4的剂量来达到减毒效果,双抗不就没有这个灵活性了嘛?双抗细胞株筛选,国内没有先例和参考标准,康方又能做到多高的产率呢?

在夏瑜团队看来,提出问题总是简单的,真正要解决其中每一个问题,是需要扎实地做好每一步,环环相扣,缺一不可。如果陷入到“人云亦云”的惯性思维,于科学探索来说将是万劫不复。辩证地看待外部的质疑声,是康方生物夯实研发实力的第二源泉。

打个比方说:大家都看得到CTLA-4单抗的毒性很高,但很少有人从源头去理解和探索为什么CTLA-4毒性高以及为何剂量上不去的本质,这背后需要大量对肿瘤微环境的认知积累,同时得结合毒理学一步步验证并找到解决方案。康方团队在开发PD-1/CTLA-4双抗时,其中一个目标就是希望将其做成与PD-1同样安全的产品。

回到工艺开发问题,夏瑜坦言,即使到今天,双抗在产率和质控上的工艺挑战仍然存在;并且这种挑战并不是某家公司独有的,而是受技术与工艺发展、上下游供应商生产的原材料、耗材等多因素制约。这好比2010年以前,单抗生产也有很大的技术困扰,而到了2010年之后,随着单抗开发技术日渐成熟,产率不断提高,使得抗体蛋白药物的生产成本得以随之提高而有效下降。

由于双抗不是人体自然存在结构,每家公司的平台技术和双抗结构皆存在差异,其产率一般也难以提前评估。康方生物虽然在2015年就筛选出稳定表达双抗的细胞株,但也是通过多次优化才使得其质量与表达率持续提高。在工艺上的研发投入,使得该公司后续几款双抗产率维持在相对平稳表达水平;而工艺进步的背后,离不开技术平台源源不断提供新产品的支撑。

正视临床开发壁垒

国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)4月11日下发了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》及其起草说明(简称“意见稿”)。这是国家监管部门首次针对双抗药物开发提出的技术指引文件,也将对中国双抗药物的研发产生深远影响。

谈到临床开发上开发挑战时,夏瑜表示,临床开发过程中始终需要保持对科学敬畏的平常心,比如认识到双抗进入人体后PK/PD的特性,并做好开发过程中可能随时会受到挫折的心理准备。

同时,需要回归到做双抗的初衷——发挥优于使用两个单抗的临床价值。但这并不意味着机械地将两个靶点“拍脑袋”组合,而是将对科学问题的理性认知与临床观察的有机结合后,充分理解前人的开发逻辑,在此基础上层层递进并加以创新。让夏瑜比较骄傲的是,康方团队自上游向下游不断突破自身局限,仅用了9个月时间就完成几百例患者入组的III期临床试验。

业界最关注的莫过于双抗与单抗头对头研究。当笔者提出PD-1/CTLA-4双抗是否需要与PD-1单抗及CTLA-4单抗单独做头对头对比研究时,夏瑜引用了CDE征求意见稿中提到的要求,双抗既不同于有关单抗,也与两个单抗的联合用药有着明显的区别。每一个案例背后需要case by case。

夏瑜表示,卡度尼利单抗的获批,意味着肿瘤免疫2.0时代真正来临,并希望这款产品未来在PD-1治疗失败的患者中,也能发挥作用。如果能取代PD-1,将是行业巨大进步,但是适应症开发需要时间。不同于PD-1带来的全行业普及性,双抗领域不可能出现“百家齐放”的时代,其壁垒不仅在于前期研发的平台技术,还有临床开发上的诸多壁垒。

而这款PD-1/CTLA-4双抗获得监管机构认可,或许能够给行业未来研发方向带来一些新的思考与启发。康方团队未来也会考虑开放合作机会,与行业共同将这个领域的技术突破再拔高一步。

为国产创新药注入“强心剂”

尽管康方的创始团队看起来很高大上的海归配置,但夏瑜坦言其实相对于诺奖光环、院士加持的创业公司来说,他们其实非常“草根化”。公司在创立之初就意识到可持续的创新研发能力对成为一家成功的Biopharma至关重要,其发展也是在成功建成技术平台后,才成为了国内少数具有完全自主研发能力的公司。

因为在2012年创立之初,康方生物就开始投入巨大精力打造了独有的全方位药物开发平台(ACE)和双特异抗体药物开发技术(Tetrabody)为核心的一体化研发创新体系,为持续开发新产品发挥重要作用,目前该公司已经开展30多个抗体新药项目,涵盖了肿瘤、自身免疫性疾病、炎症和心血管疾病等领域。

康方生物目前在中山、广州等地均有生产布局,规划总产能超过16万升,其位于中新广州知识城生物制药基地项目一期规划产能达2万升,已于2021年3月正式投产,主要用于卡度尼利单抗的研发及生产,二期2万升处于投产前设备调试阶段。

对于卡度尼利单抗的商业化,康方生物已经在两年前启动了商业化团队筹建工作,并已经建立600余人的商业化团队以及专业且高效的商业化体系。虽然夏瑜未正面回复商业化团队背景构成,但据行业人士透露,其商业化团队的销售总负责人曾成功操盘销售金额数十亿人民币的“大单品”,核心成员全部来自有丰富的肿瘤新药推广经验和资源。

今年是康方成立的第十年,卡度尼利是该公司创立十年的第二款“结晶”,其成功研发或许不是偶然,背后折射出新药开发不仅需要团队核心成员具备对靶点和疾病有深入理解,同时也需要对产业技术趋势的预判以及长远规划能力。这款产品的成功获批,或是再次向世界证明在中国具备研发国际影响力的新药开发体系,振奋了整个中国创新药行业,对中国创新药向更高水平发展具有里程碑意义。

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