王从义团队提出治疗肥胖和胰岛素抵抗的新策略|王从义|胰岛素|胰岛素抵抗|脂肪|脂肪肝

在过去几十年里，随着人民生活水平提升及膳食结构的改变，肥胖患病率呈现显著上升趋势。肥胖是2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等代谢性疾病的主要危险因素，严重影响我们的生活质量。因此开发更安全有效的肥胖干预及治疗方法迫在眉睫。肥胖不仅影响机体的糖脂代谢，也常导致异常氨基酸代谢。前期研究表明，相较正常受试者，肥胖患者血浆中犬尿氨酸（Kyn）浓度升高，但导致Kyn积累的主要来源及其对全身代谢综合征的确切影响尚未被充分阐明。

2022年6月17日，华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心及国家卫生健康委员会呼吸疾病重点实验室王从义教授团队在Nature Communications上发表了题为Adipocyte-Derived Kynurenine Promotes Obesity and Insulin Resistance by Activating the AhR/STAT3/IL-6 Signaling的原创性研究成果。该研究论文从肥胖患者、动物模型及体外细胞试验揭示分析了Kyn参与肥胖发病的可能机制以及作为潜在治疗靶点的可行性，并为寻找潜在的肥胖治疗靶点和方法提供了实验依据和线索。

由于Kyn是色氨酸（Trp）的下游分解代谢产物且该过程由吲哚胺2,3-dioxygenase 1(IDO1)催化，因此研究人员首先应用IDO1全敲小鼠模型解析了Kyn在肥胖中的确切作用。研究人员发现，营养过剩诱导脂肪细胞高表达IDO1，从而促进色氨酸分解代谢产生过量Kyn并伴随维生素B6缺乏，加剧肥胖和胰岛素抵抗的发生发展。上述结果提示成熟脂肪细胞在Kyn代谢中发挥着核心作用。进一步的，研究者应用脂肪细胞Ido1特异性敲除小鼠模型进一步确证成熟脂肪细胞是肥胖小鼠循环Kyn的主要来源，且在高脂饮食喂养的环境下，Ido1特异性敲除小鼠可以显著消除Kyn的积累，减轻其引起的肥胖和代谢功能障碍。

机制研究表明，Kyn通过激活AhR/STAT3/IL-6信号通路破坏脂肪细胞脂代谢稳态，加剧脂肪细胞内脂质沉积，降低机体胰岛素敏感性。特异性敲除小鼠脂肪细胞中的AhR可有效减轻Kyn诱导的肥胖及胰岛素抵抗。表型逆转实验进一步证实，IL-6受体阻断抗体Tocilizumab (TCZ) 可通过阻断脂肪细胞来源的内源性IL-6的作用，逆转Kyn介导的机体胰岛素抵抗。

最后，基于上述机制研究，研究者们提出可通过补充促进Kyn分解代谢的辅助因子维生素B6，降低机体内Kyn积累，有效保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。该研究结果揭示了肥胖个体中成熟脂肪细胞是Kyn增加的主要来源，而适量补充维生素B6有望成为科学的减肥方法，因此为肥胖的防治提供了新思路。鉴于脂肪细胞在Kyn产生过程中起着至关重要的作用，定向催化脂肪细胞Kyn分解代谢的靶向给药策略将是未来研究的重点。

总的来说，本研究发现：（1）成熟脂肪细胞在调节肥胖个体Kyn浓度中起核心作用。（2）机制研究显示，Kyn通过刺激AhR表达激活脂肪细胞中的AhR/Stat3/IL-6信号，损害脂肪细胞的脂质稳态和胰岛素敏感性，从而介导肥胖和胰岛素抵抗的发生发展。（3）以IDO1为靶点减少Kyn的产生，同时补充维生素B6促进Kyn分解代谢,可能是临床治疗肥胖和胰岛素抵抗的可行策略。

华中科技大学同济医学院附属同济医院黄藤博士、宋佳博士、高佳博士、程佳博士为论文的共同第一作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院王从义教授、周庆博士、熊飞助理研究员为论文的共同通讯作者。王从义教授团队近年来围绕肥胖及代谢综合征等领域进行了系统深入的研究，相关研究成果发表于Science Advances, Ann Intern Med，European Respiratory Journal，Cell Death and Differentiation, Diabetes及Diabetologia等国际知名期刊，部分研究成果正在开展临床转化。