胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，由于在早期诊断、深度治疗和转移倾向方面存在困难，总体预后不佳。大多数胰腺癌患者在确诊时错过了手术的最佳治疗期， 5年相对生存率为10%。目前已开发出多种胰腺癌精准治疗技术，如放射治疗、光热治疗和光动力治疗。其中，PTT作为一种很有前景的治疗方式，以其治疗过程无创、时空可控、疗效显着等优点引起了广泛关注。此外，介入性光热疗法被用于原位胰腺癌的治疗，表现出优越的治疗效果。
鉴于此，深圳大学唐本忠院士、王东教授和海南大学周非凡教授合作，开发了一种具有聚集诱导发射倾向的980 nm吸收剂，即TPE-BT-BBTD，它具有所有报道的AIE分子中最长的吸收波长。通过与程序性死亡配体1 (αPD-L1) 抗体的共价连接，αPD-L1@TPE-BT-BBTD纳米颗粒显示出精确的肿瘤靶向性和出色的免疫抑制逆转能力。在局部光热疗法之后，诱导免疫原性肿瘤疫苗接种以触发肿瘤中细胞毒性T淋巴细胞的浸润。随着被αPD-L1逆转的FoxP3+ Treg细胞和M2样巨噬细胞减少，CTL活性随着颗粒酶B的产生而进一步增强，这更准确地导致肿瘤细胞凋亡并有效抑制自发转移。总体而言，基于αPD-L1@TPE-BT-BBTD纳米粒子的NIR-II FLI介导的光免疫疗法，能够显着改善晚期深部肿瘤治疗中对原发性肿瘤和转移的控制。相关综述近期发表于《Advanced Functional Materials》。
纳米粒的合成和光物理性质
靶向分子TPE-BT-BBTD是通过几个通用过程和关键程序获得的，包括两个Buchwald-Hartwig胺化反应形成电子供体，中间体与电子受体的偶联反应 (BBTD) 生产最终成品。所有中间体和TPE-BT-BBTD均通过核磁共振和或高分辨率质谱进行了验证。从TPE-BT-BBTD 优化的分子几何结构中，作者可以发现它具有紧凑的3D几何结构特征，BBTD核心和相邻苯并噻吩环之间的二面角为40.26°。
图1 | 光免疫治疗策略过程。A) TPE-BT-BBTD NPs/αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs的纳米加工及其在胰腺癌治疗中的应用。B) αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导的光免疫疗法协同治疗的图示。
TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导的ICD和DCs成熟体外PTT效果
实验证明，TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs具有良好的生物相容性和突出的光毒性。值得强调的是，αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs表现出卓越的光热杀细胞效果，这得益于更好的肿瘤细胞靶向效率。
图2 | TPE-BT-BBTD 在有或没有激光照射的情况下对Panc02-H7细胞的细胞杀伤和免疫作用。
基于αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs的体内NIR-II荧光成像介导的PTT
作者通过具有980 nm激发和1200 nm长通滤光片的实时NIR-II FLI检测了NP在体内的生物分布。NPs腹腔给药后，随着时间的推移，NPs的荧光信号逐渐向肿瘤聚集，并在注射后6小时在肿瘤部位进一步增强。特别是，由于对肿瘤的出色靶向能力，观察到αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs的荧光比TPE-BT-BBTD NPs组强得多。NIR-II FLI表明，NPs的持久肿瘤积累和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs 的靶向能力。同时，如体外分析所示，由于代谢，FLI 也清楚地显示了积聚在肝脏和脾脏中的NPs，并且αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs具有更好的生物相容性。
图3 | 使用TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs（980 nm，0.5 W cm-2，10分钟）对原位胰腺肿瘤进行体内成像引导的PTT。
αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导的PTT诱导的肿瘤组织中的免疫细胞浸润
实验结果表明，αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导的PTT，系统性地触发了一种杀肿瘤免疫反应，显着促进了CTL浸润的增加、M2样TAM的减少和Tregs的免疫抑制逆转，以及后续原位胰腺肿瘤中CTLs的激活和GrB的释放。此外，为了评估NPs的生物相容性，记录了注射NPs的C57BL/6小鼠的体重曲线，并在NPs给药后7天收集主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）用于H&E染色。
图4 | TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs联合激光照射（980 nm，0.5 W cm-2，10 min）对原位胰腺肿瘤诱导的体内免疫反应。
αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导的PTT的体内治疗效果
随后，作者检测了基于TPE-BT-BBTD NPs或αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs的PTT的协同光疗和免疫作用。Panc02-H7原位荷瘤小鼠在治疗后第8天处死。 激光加αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs治疗组的肿瘤重量明显低于其他组。激光、TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs单独治疗组不能有效抑制肠系膜转移，与PBS组表现出相似的结果。
图5 | TPE-BT-BBTD NPs和αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs介导PTT（980 nm，0.5 W cm-2，10 min）对原位胰腺肿瘤的体内治疗效率。
结论：在本研究中，一种新型NIR-II AIE试剂TPE-BT-BBTD实现了980 nm 处的高摩尔吸收系数，是吸收波长最长的所有报道的AIE分子。TPE-BT-BBTD NP在体内具有出色的NIR-II发射特性，出色的PTT性能和强大的光稳定性。在体外，TPE-BT-BBTD NPs介导PTT对Panc02-H7表现出优异的杀细胞活性肿瘤细胞，导致与抗原暴露和损伤相关的ICD分子模式 (DAMP) 释放。αPD-L1是PD-L1免疫检查点阻断抑制剂，表达于肿瘤细胞表面。受益于αPDL1，αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs具有靶向能力肿瘤积累和免疫抑制逆转，这靶向诱导ICD和增强的CTL浸润，以及减轻FoxP 3+ Treg细胞的免疫抑制和M2样巨噬细胞减少，激活CTL并促进GrB产生肿瘤细胞凋亡。因此，基于αPD-L1@TPE-BT-BBTD NPs的协同PTT免疫治疗可以准确消除肿瘤，抑制转移。
来源：高分子科学前沿
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