在新冠大流行中，很多人都这样认为，感染过一次，可获得免疫力的增强，当未来新的变异毒株出现时，抵抗力更强。比尔·盖茨还曾发表过这样的观点：“奥密克戎是天然疫苗”。
然而，最新研究发现，感染过奥密克戎的人，再感染时提供的免疫保护会变差，即使在接种三针疫苗的人群中，结果同样如此。
“我们发现，奥密克戎远非我们曾认为是良性的、能增加疫苗免疫力的‘天然加强针’，恰恰相反，它是一种特别隐蔽的免疫逃逸者。”帝国理工学院免疫学与炎症科丹尼·阿尔特曼（Daniel Altmann）教授表示。
无独有偶，另一重磅研究发现BA.1突破性感染主要是源于无法增强对奥密克戎的免疫，这一发现说明当前基于BA.1抗原研发的奥系疫苗可能无法提供对新变异株的广谱保护效力。
奥密克戎这一战，我们该何去何从？它简直就是时时在变的“新病毒”，近日三大顶刊发表的论文都得出类似的结论。
曾几何时，我们还在讨论奥密克戎毒株的轻症与低毒力，幻想其是否能作为“天然的疫苗加强针”，但随着奥密克戎毒株的不断变异，新变异株的逃逸性和传播力让这个幻想打上了一个巨大的问号。
近期，两篇发表在《科学》、《自然》上的论文，双双击碎了这个美好的“幻想”。实际上，《细胞》和《新英格兰医学期刊》上周也有相关研究，得出类似的结论。01
为何要反复研究奥密克戎亚型的逃逸性？
为何要研究奥密克戎谱系，这个庞大的家族为何引起众多科学家的关注？
为何引起免疫逃逸？由于刺突蛋白的多个突变，包括其受体结合结构域（RBD）和N端结构域（NTD）的变化，奥密克戎不断变异的亚型毒株可能引起严重的免疫逃逸。
目前，奥密克戎变异株BA.2在全球范围内迅速崛起，超过了BA.1的流行。与BA.1的RBD相比，BA.2包含三个额外的突变，包括T376A、D405N和R408S，并且缺少BA.1所具有的G446S和G496S，BA.1上的S371L也被BA.2中的S371F取代。更重要的是，新的奥密克戎变体仍在不断涌现。
最近出现的新变体包含与BA.2相同的RBD序列，但添加了L452和F486替换，即BA.2.12.1 (L452Q)、BA.2.13 (L452M)、BA.4和BA.5 (L452R +F486V)，都表现出比BA.2更高的传输优势。
因此，新毒株免疫逃逸能力增强，有关新突变体的受体结合和免疫逃逸的能力，我们需开展更多的研究，因为病毒一直在变异。02
BA.1的突破性感染：无法获得更多的有效抗体
为了描述奥密克戎家族潜在的抗体逃逸机制，在《自然》这篇论文中，谢晓亮课题组及合作者确定了1640种RBD定向中和抗体（NAbs）的逃逸突变谱、表位分布以及奥密克戎中和功效，包括对614个从BA.1恢复期分离出来的康复者血浆以及411个接种新冠疫苗的SARS康复者血浆的分析。
结果分析表明，BA.4/5携带的F486V突变可能导致ACE2亲和力下降但L452R和493Q突变降低了这一影响。 研究还发现，接种了三针疫苗人群的血浆对BA.2.12.1和BA.4/5的中和能力相比BA.2有大幅下降，且BA.1突破感染的康复者血浆对BA.2.12.1和BA.4/5的中和能力也有明显下降。
在面对几种不同的奥密克戎亚型变异株时，所有人群（科兴3针、科兴2针+智飞1针、科兴3针+BA.1感染、SARS感染+科兴2+智飞1）的血清对BA.4/5毒株的中和能力最差，其次是BA.2.12.1，说明BA.4/5的逃逸能力最强。
有趣的是，接种疫苗后的BA.1感染主要唤起人体内原始型诱导的体液记忆。由此产生的抗体可以中和原始型和BA.1毒株，并在非ACE2竞争性表位上富集。然而，这些交叉反应性中和抗体中的大多数都会被L452Q，L452R和F486V严重逃逸，因此对新变体的广谱中和活性不佳，这也符合“免疫原罪”理论。
进一步研究发现，BA.1感染还可以诱导新的BA.1特异性抗体克隆，这些抗体能够有效中和BA.1，但对原始野生型和其他突变株缺乏中和活性。而由于新亚型D405N和F486V突变，使BA.1感染产生的中和抗体在很大程度上被BA.2 / BA.4 / BA.5逃逸，并且对早期的奥密克戎变体的反应较弱，表现出较差的中和广度。这也解释了奥密克戎 BA.1感染者血清缺乏交叉中和活性及广谱性的原因。
值得一提的是，曾在2003年感染过非典（SARS）病毒并康复的人群，即使接种了2针科兴和一针智飞，对奥密克戎新变异株产生的抗体也非常少，该群体对BA.4/5产生的抗体仅为3针科兴的一半。
总之，该研究结果表明，奥密克戎可能会进化出新的突变毒株，来逃逸BA.1感染引起的体液免疫，这表明了由BA.1毒株衍生的疫苗加强剂可能已经无法实现针对新的奥密克戎变体的广谱保护。03
感染奥密克戎，不是天然疫苗，还可能是“不良加强针”
奥密克戎能成为天然的加强针吗？此前盖茨对这个观点坚信不疑。
在该研究中，研究人员应用伦敦医护人员队列，分析了接种三剂mRNA疫苗且有不同新冠感染史的英国医护人员的血液样本，以研究针对Omicron的抗体、T细胞和B细胞免疫。
研究表明，在那些接种了三次疫苗并且先前没有感染SARS-CoV-2的人中，Omicron感染对以前的变体（Alpha，Beta，Gamma，Delta和原始祖先菌株）提供了免疫增强，但对Omicron本身的免疫力较小。
那些在大流行的第一波期间感染的人，以及后来再次感染Omicron的人，无法得到任何的免疫增强效果，研究人员将这种效果称为“混合免疫抑制”。
阿尔特曼的研究团队表示，这项研究结果可能有助于解释为何奥密克戎流行期会发生如此数量惊人的突破性感染和重复感染。
博伊顿表示：
“感染奥密克戎并不能有效地提高未来对奥密克戎再感染的免疫力。既往的新冠病毒感染史会通过‘免疫印记’的过程来增强对既往毒株的免疫力，但同时会导致针对将来新变异株的免疫效果不足，这种情况可能还会发生在奥密克戎的子毒株中，包括BA.4/BA.5的感染。”
阿尔特曼则一针见血地指出：
“我们发现奥密克戎绝非是部分人之前以为的那种良性的、足以进一步巩固疫苗免疫效果的天然增强针，恰恰相反，它是一种非常隐蔽的免疫逃逸者。它不仅可以突破疫苗防御，而且几乎很难为人们的免疫系统带来我们所期望的增强效果——它比以前的变异株更隐蔽，免疫系统似乎很难记住它。”
同时，研究人员强调，尽管该研究突出了对奥密克戎感染性质的担忧，但疫苗接种可以预防严重疾病和死亡，应鼓励人们加强免疫。
参考资料
1.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04980-y2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq18413.https://www.imperial.ac.uk/news/237315/omicron-infection-poor-booster-covid-19-immunity/4.谢晓亮组：Omicron进化出的突变可逃逸由BA.1感染诱导的体液免疫；影响疫苗接种策略. 王宇歌. Hanson临床科研.5.Nature | 北大谢晓亮/曹云龙/肖俊宇与昌平实验室联合团队揭示新冠奥密克戎株新亚型的免疫逃逸特征. 北京大学生物医学前沿创新中心.
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