5月16日,广州出现了首例 奥密克戎 亚型 毒株 BA.2.12.1的境外输入病例,目前已被转送到广州医科大学附属市八医院接受治疗。

当前,我国的主要流行毒株是奥密克戎BA.2亚型,这一毒株传播速度快、隐匿性强,引发吉林、上海、香港、北京等地出现了规模性疫情。多项研究表明,BA.2.12.1亚型的传播速度比BA.2还要快约23%至27%。

那么奥密克戎的毒力到底如何?未来该如何调整防疫策略?

5月16日,《自然》杂志发表一篇研究称,首次在体内模型肯定了新冠 病毒 奥密克戎BA.2突变株的毒力确实低于之前的原始毒株。

5月18日,《自然》杂志又发表研究再次证明:奥密克戎肺毒力较低,且奥密克戎突破性感染能够增强疫苗保护效果。

这或许能够为当前的疫情防控策略带来新的思考。

奥密克戎BA.2毒力弱于原始毒株

5月16日, 《自然》杂志发表的这篇研究来自东京大学和威斯康星大学的著名病毒学家、美国科学院院士河冈义裕,这也是迄今为止最为全面的在体内评估抗病毒疗法(包括小分子药物以及抗体)对BA.2突变株有效性的研究。

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研究人员选取了在日本分离的BA.2活病毒感染人源化k18-hACE2小鼠和仓鼠,结果发现,在感染同样剂量的病毒后,BA.2和BA.1感染小鼠肺中和鼻中的感染性病毒滴度显著低于新冠原始毒株感染(p<0.0001)。

这一金标准结果,证实了奥密克戎的毒力确实低于原始野生型。而BA.2和BA.1感染后,在肺和鼻中产生的病毒滴度则没有观察到显著差异。

PCR病毒载量检测显示,BA.2和BA.1感染后的小鼠在肺和鼻中的病毒载量,都低于新冠原始毒株,尤其在肺中显著低于新冠原始毒株(p<0.0001)。

「接种」了同样剂量的病毒后,感染BA.2和BA.1的仓鼠鼻中和肺中检测到的病毒滴度均低于原始毒株,尤其肺中降低更为明显,感染BA.2仓鼠鼻中检测到的病毒滴度略低于BA.1——实际上,BA.2感染仓鼠有一半没有发展成肺部感染。

研究进一步发现,原始毒株,BA.2和BA.1感染后的血清缺乏交叉中和——这与在真实世界人类感染不同新冠突变株时,所观察到的现象一致。

截止目前,奥密克戎BA.2已在至少68个国家占据主要地位,尤其是在亚太地区。而这项目前最好、最全面的BA.2体内研究就显得尤为重要。

这项主要针对新型冠状病毒奥密克戎BA.2毒力研究论文中,首次在体内模型肯定了BA.2的毒力确实低于之前的SARS-CoV-2原始型(WA1和D614G)。

这个研究也是最全面的在体内评估疫苗和抗病毒治疗的研究。

需要注意的是,尽管来自实验室的体内实验和体外实验均显示,奥密克戎突变株毒力更弱,但真实世界研究却一直没有特别肯定的数据。

至于奥密克戎感染者的病情严重程度,综合目前已有研究,如果不考虑疫苗接种的因素,真实世界中奥密克戎感染者的重症/病死率接近德尔塔突变株的1/3-1/2,稍低于原始毒株(约为原始毒株的3/4)。

奥密克戎感染又增强了疫苗引发的 免疫

而5月18日, 《自然》杂志发表的美国加州大学格莱斯顿研究所的研究再次证明:奥密克戎肺毒力较低,且在脑内复制水平更低。

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在该研究中,研究人员分析了原始毒株、德尔塔、奥密克戎在表达人类ACE2的转基因小鼠中感染,通过鼻内感染,检测小鼠的症状。

研究发现,奥密克戎感染的小鼠症状较轻,与原始毒株和德尔塔不同,奥密克戎在受感染动物的肺部和大脑中复制水平较低,导致轻度疾病,促炎细胞因子表达减少,肺内T细胞活化减少。

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感染奥密克戎症状较轻

为了确定三种毒株感染诱导的体液免疫反应,研究人员在感染后7天从小鼠收集血清,并测试了对病毒的中和效率。

正如预期,来自未感染小鼠的血清,在整个过程中没有表现出中和作用。来自原始毒株感染小鼠的血清,有效中和原始毒株,较小程度中和Beta和德尔塔毒株,但对奥密克戎无效。相比之下,德尔塔感染小鼠的血清有效中和了德尔塔、原始毒株、阿尔法,以及较小程度中和奥密克戎和贝塔。

然而,来自奥密克戎感染小鼠的血清,只能中和奥密克戎,不中和其他变体。

此外,这些结果已在未接种疫苗的患者中证实。在10名未接种疫苗的奥密克戎患者中,血清只能中和奥密克戎,不中和其他变体。在11例未接种疫苗的德尔塔患者中,血清对德尔塔中和效率最高,其次是原始毒株,并较小程度中和阿尔法、贝塔、奥密克戎。

值得注意的是,在接种疫苗的人中,奥密克戎、德尔塔突破性感染对所有毒株的中和滴度都很高,甚至超过了辉瑞疫苗第三针诱导的中和滴度。

这项研究和上述Kawaoka组的研究互相印证,而且证据更加全面。

研究证明,相比之前毒株,奥密克戎感染小鼠具有高生存率、炎症更少、呼吸道和肺及脑中复制型病毒更少。

而未接种疫苗后感染奥密克戎缺乏交叉中和,但接种过疫苗后感染奥密克戎,相当于一次有效的疫苗加强接种。

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奥密克戎、德尔塔突破性感染增强疫苗免疫力

结果表明,奥密克戎、德尔塔的突破性感染可以增强疫苗引发的免疫力,从而引发一种新的「混合免疫」,对多种突变株有效。

总之,在接种疫苗的个体中,奥密克戎感染有效地增强了疫苗引发的免疫力,德尔塔感染也会在接种疫苗的个体中引发广泛的交叉变异保护,该研究支持在未来的疫苗中加入基于奥密克戎和德尔塔开发的疫苗,可广泛的预防新的突变株。

新冠突变株毒力变弱是好的趋势么?

多项实验室研究和真实世界情况都在验证,与原始毒株和此前多种突变株相比,奥密克戎是一种传播力更强,而致病力更低的突变株。

甚至一些观点认为,随着新冠的持续突变,新的变体越来越像流感,或成为一种季节性、地方性的疾病。

然而,早在4月14日,一篇发表于微生物顶级学术期刊《自然微生物综述》(影响因子60.6)的评论文章提出了反对观点。

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来自牛津大学和欧盟联合研究中心的三名科学家认为,奥密克戎 的严重程度较低是一个巧合,持续快速的抗原进化(antigenic evolution)可能会带来新的变体,这些变体可能会出现免疫逃逸并导致严重的疾病。

长久以来,有不少人认为,病毒会出于持续传播的目的而削弱致病性/致命性,进化得更加温和。

而这篇评论文章提出,与承受强大进化压力的免疫逃逸能力和传播力不同,病毒的毒力,通常只是一种进化的「副产品」。

病毒进化的目的在于最大限度地提高传播能力,而这也可能会导致毒力的上升。例如通过提高病毒载量促进传播,依然会引发更严重的疾病。

不仅如此,如果病毒带来的症状主要在感染后期出现,那么,毒力在病毒传播过程中造成的危害也将非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等,在造成严重后果之前,它们有充分的时间进行传播。

仍需警惕奥密克戎的逃逸能力

既然我们很难通过奥密克戎的较低毒力来预测新冠突变株的发展趋势,那么,通过广泛的疫苗接种来建立群体免疫,是否有可能减缓未来新冠的传播呢?

5月12日,顶刊《科学》发表的一篇新闻文章引起了巨大关注,题目是「新的奥密克戎亚型是免疫逃逸大师」。

这篇文章主要介绍了奥密克戎BA.2.12.1/BA.4/BA.5这三种携带L452的奥密克戎亚型。文章引起关注,是因为新发传染病专家王林发认为应把奥密克戎定义为SARS-CoV-3。

因为奥密克戎不但血清学特征和之前的SARS-CoV-2截然不同,其与原始野生型SARS-CoV-2的血清学差异,甚至大于穿山甲冠状病毒(pangolin-CoV GD)和原始野生型SARS-CoV-2的血清学差异。

回顾新冠大流行以来的几种主要变体,早期,它们通过增加传播力来提高自己的有效繁殖数 Rt,从而占据主要流行地位——阿尔法和德尔塔的传播力都比前一个变体要高出 50%。

然而如今,新冠疫苗的推广和既往感染已经让人群具有了相当的免疫力,对此,病毒可能不仅仅要提高传播力,还需要不断的提高免疫逃逸能力,来绕过已经建立的免疫屏障,重新感染更多人。

这也就是所谓的突破性感染。

奥密克戎的流行证实了这点,新冠可以在相对较短的时间就进化出极强的免疫逃逸能力,并迅速在已经接种了新冠疫苗的人群中传播,取代德尔塔成为了主流毒株。

因此,随着人群免疫水平的提升,新冠病毒的进化策略可能会更加趋向于提高免疫逃逸能力,增加再感染风险,并可能增加再感染疾病的严重程度。

而更重要的是其公共卫生意义,由于奥密克戎独特的血清型,因此其对疫苗的免疫逃逸,需要更新目前的疫苗接种计划。

而其临床表现和流行病学参数的改变,需要各国根据其新的特征,重新评估临床治疗指南(临床诊断标准、临床分流原则、治疗方案、后遗症等),重新评估预后,并制定新的公共卫生干预措施。

参考资料:

1.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04856-1

2.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04865-0

3.https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion

4.Markov P V, Katzourakis A, Stilianakis N I. Antigenic evolution will lead to new SARS-CoV-2 variants with unpredictable severity[J]. Nature Reviews Microbiology, 2022: 1-2.

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撰文|黄美清