点评 | 徐仁和（澳门大学）、项鹏（中山大学）、赵金存（广州医科大学）
近日，广州市妇女儿童医疗中心联合香港大学及芝加哥大学团队在Nature Communications在线发表了题为Differential effects of macrophage subtypes on SARS-CoV-2 infection in a human pluripotent stem cell-derived model的研究论文。广州市妇女儿童医疗中心/香港大学连祺周教授和芝加哥大学Huanhuan Joyce Chen助理教授为共同通讯作者；芝加哥大学张奎博士后、香港大学张昭博士后，广州市妇女儿童医疗中心段福宇博士后和郭立岩技术员为共同第一作者。
该论文分析了COVID-19重症病人肺部巨噬细胞的表面分子标记物，首次利用多能干细胞分化出的巨噬细胞及肺细胞，在体外建立了病原-宿主相互作用的疾病模型，揭示了在SARS-CoV-2感染过程中巨噬细胞亚型的免疫反应异同，为研究新冠感染的致病机制、免疫反应及筛选潜在的治疗药物提供了有力的工具。
新冠病毒（SARS-CoV-2）感染过程中伴随的免疫反应功能失调对COVID-19的疾病发展至关重要。越来越多的证据表明在SARS-CoV-2感染过程中，巨噬细胞的异常反应是重要的表征之一。深入了解巨噬细胞和SARS-CoV-2之间的相互作用，为提供有效的治疗策略至关重要。在此项研究中，团队建立了源自人类多能干的肺和巨噬细胞共培养的病原-宿主互作疾病模型，发现M1型与M2巨噬细胞均对SARS-CoV-2 感染有抑制作用，然而M1型巨噬和未激活的巨噬细胞（M0）会显着上调炎症因子，例如IL6、CCL3/CCL4等，而M2侧趋向于抑制炎性的激活。此外，M1巨噬细胞会抑制肺细胞生长并增强其细胞凋亡。进一步地，利用该病原-宿主互作疾病模型进行药物测试，发现利用ACE2阻断抗体可抑制病毒感染并增强M2巨噬细胞清除病毒的能力。研究表明不同的巨噬细胞亚型预示着不同的免疫反应模式，这种调控与COVID-19的严重程度密切关联，也为开发针对COVID的治疗方法提供了有力的疾病模型。
连祺周教授及其团队的工作主要聚焦于多能干细胞定向分化和疾病模型、间充质干细胞等在感染性、遗传性及代谢疾病中机制研究及临床转化应用，针对严重威胁全民健康的COVID-19， 脐血库近期已经发表了一系列的科研论文，其中包括：
1.揭示ACE2在肺祖细胞动态表达对婴儿易感COVID-19的可能影响：Clinical analysis and pluripotent stem cells-based model reveal possible impacts of ACE2 and lung progenitor cells on infants vulnerable to COVID-19.2021 (Theranostics封面文章)；
2. 揭示COVID-19儿童和老年人之间ACE2 表达、分布和肺祖细胞与疾病严重程度的关联：Distinct disease severity between children and older adults with COVID-19: Impacts of ACE2 expression, distribution, and lung progenitor cells.2021（Clinical Infectious Diseases）；
3.报道了恢复期血浆对COVID-19危重患者的临床益处不大：Convalescent plasma is of limited clinical benefit in critically ill patients with coronavirus disease-2019: a cohort study.2021 (Journal of Translational Medicine)
专家点评
徐仁和教授（澳门大学）
研究表明，新冠病毒感染导致机体炎症因子风暴反应，是SARS-Cov-2病毒对肺部造成损伤及导致患者死亡的主要原因；而巨噬细胞作为炎症因子的主要来源，在患者感染新冠病毒后的免疫应激机制尚未明确。其中一个主要原因是缺乏反应病原-宿主免疫相互作用的人新冠疾病模型。新冠小鼠模型可用于研究一些免疫细胞对新冠病毒的免疫应激机制，但物种差异，常常导致动物模型无法真实反映感染新冠病毒后人肺部的免疫应激机制。
广州市妇女儿童医疗中心/香港大学连祺周教授团队联合芝加哥大学Joyce Chen课题组,利用多功能干细胞成功分化出人肺部细胞及巨噬细胞，建立新冠病毒体外感染模型，模拟肺泡组织中的巨噬细胞在新冠病毒感染后的应激状态，结合临床样本及高通量测序分析，系统探讨了各亚型巨噬细胞在新冠病毒感染中扮演的不同角色及免疫应激反应。该研究充分利用了人多功能干细胞体外多谱系分化的优势，弥补了动物模型与人类种间差异的缺陷，为揭示人肺部感染新冠病毒的先天性免疫应激机制提供了直接而有力的证据，对新冠肺炎的抗炎症治疗的临床转化工作起到一定推动作用。该工作是人多能干细胞应用于疾病模型尤其是COVID-19研究的重大创新。
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项鹏教授（中山大学）
人多能干细胞分化的不同类型细胞及类器官在模拟SARS-CoV-2感染中发挥了重要作用，相较于细胞系模型，基于多能干细胞的模型可以更好地在模拟SARS-CoV-2感染的过程，已经应用于包括大脑、心脏、肺、肾脏、肠道等分化细胞模型的疾病模拟过程。然而，由于复杂的体内环境，包括类器官在内的多能干细胞模型，在体外都缺乏免疫细胞这一重要的细胞类型参与病毒感染的调控研究，因此，引入免疫细胞，建立更完善的细胞模型，能更加真实地反应体内病毒感染的细胞反应。其中巨噬细胞作为重要的固有免疫细胞，已有许多报道证明其参与了COVID-19的疾病进程，然而在感染病毒后，巨噬细胞是如何调控及作出相应的免疫反应，目前还缺乏有效的体外模型。
连祺周团队联合芝加哥大学Huanhuan Joyce Chen合作发表于Nature communications的研究论文，通过阶段性诱导方法，分别获得人多能干细胞来源的巨噬细胞（iMφ）以及肺细胞（iLung），构建了巨噬细胞-肺细胞共培养体系，是首个应用于SARS-CoV-2研究的具有免疫细胞的肺疾病模型。通过该模型发现在感染过程中，具有M2诱导倾向的巨噬细胞可以更有效地保护肺细胞免受病毒感染的损伤，而M1巨噬细胞在一定程度上会释放更多的促炎因子，导致肺细胞受损加剧。此外，通过拮抗肺细胞的ACE2受体，可以在一定程度上协同和增强巨噬细胞的保护功能。该模型的建立，完善并扩充了研究SARS-CoV-2的体外模型，是筛选具有抗病毒效果的药物、在体外研究病原-宿主相互作用有力工具。
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赵金存教授（广州医科大学）
巨噬细胞作为重要的免疫防御细胞，具有高度的异质性和可塑性，通过吞噬体内异物、抗原呈递及分泌细胞因子和趋化因子等多种方式参与机体的免疫防御，是先天免疫的重要组成部分。SARS-CoV-2感染可造成严重的肺部炎症反应、肺纤维化等症状，目前虽有研究发现SARS-CoV-2感染后肺部巨噬细胞浸润，与成纤维细胞，树突细胞间的相互作用增加等，但巨噬细胞在其中发挥的作用机理并未研究清楚。
Nature Communications近期发表了由广州市妇女儿童医疗中心/香港大学连祺周实验室和芝加哥大学Huanhuan Joyce Chen实验室合作的研究论文，通过建立同一人多能干细胞系分化产生的肺细胞和巨噬细胞共培养体系模拟SARS-CoV-2感染后宿主-病原体相互作用，发现M1和M0巨噬细胞增加炎症，相反，M2巨噬细胞通过吞噬及分泌IL-10相关的抗炎因子保护肺细胞免受病毒感染。对病毒干预可与巨噬细胞的吞噬和抗病毒活性协同作用，显著地清除病毒并保护靶细胞。该系统解决了目前SARS-CoV-2感染研究中最广泛使用的Vero细胞在模拟人类疾病时的局限性及原代巨噬细胞难获得、难增殖两大难题，避免了人类免疫细胞与其他细胞共存时的组织相容性问题，为研究SARS-CoV-2感染的致病机理提供了一个很好的研究方案，同时为取材困难的免疫系统疾病的研究提供了一个可靠的研究模型。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29731-5
制版人：十一
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