近日,凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ/6821.HK,以下简称“凯莱英”)研发论文——《温和的 电化学 合成模块化萜烯 化合物 (Modular Terpene Synthesis Enabled by Mild Electrochemical Couplings, DOI: 10.1126/science.abn1395)》,在综合顶尖学术期刊《科学》(Science,2021影响因子47.728)成功发表。该研究由凯莱英公司工艺科学中心与美国斯克利普斯研究所的Phil S. Baran课题组共同合作开展,是凯莱英在有机电化学合成领域取得的又一大突破性进展,成功实现了电化学萜烯类的化合物的合成。

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萜烯(Terpenes)合成是一个庞大活跃的研究领域,在化学史中由来已久。由于萜烯类化合物是一类高度多样化的天然产物,具有抗肿瘤、抗 氧化 及免疫调节等生理活性,因此被广泛应用于医药健康、食品、化妆品领域。然而,直接从自然资源中获取萜烯类化合物效率低、成本高,且往往对生态环境具有负面影响,无法实现绿色可持续生产。

该项研究中,凯莱英与斯克利普斯研究所的研究人员最初使用超过三当量的化合物1(碘代烯烃)作为起始反应物,在低温条件下通过正丁基锂与氯化锌转换为有机金属化合物,并与氧化还原活性的酯进行脱羧 偶联 ,得到产物3(甲硅烷基醚)。虽然这一过程具有一定的可行性,但未达到最初计划的模块化和温和条件的目标。在初步探索的基础上,随后研究人员经过多种尝试,发现鉴于电化学的特异性,通过0.3当量的硝酸银在电极上沉积一层银纳米粒子后,可以显著提高化合物4(羧酸化合物)和5(碘代烃)的电化学脱羧偶联反应效率和官能团兼容性,可以50%的效率得到镍催化偶联产物。同时,该反应在室温条件下即可进行,且对水和酸的容忍性均比较高。为了验证硝酸银在该电化学反应中的必要性,研究人员使用5(碘代烯烃)和7(活性酯)作为模型底物,在不加硝酸银的情况下,二者的偶联产率仅有19%,加入0.3当量的硝酸银后,偶联产率可以提高到52%。而使用纯银或镀银的电极,该反应的效果不佳,偶联产率仅为20%或小于5%,使用沉积在 RVC(网状玻璃碳)电极上的银纳米颗粒可以在不添加硝酸银的情况下使反应产率达到53%,这进一步证明了银纳米粒子沉积在该反应中的必要性。最后,通过在没有电流的情况下进行反应或使用化学计量的化学(Mg)还原剂,证实了电化学在该过程中的关键作用。

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图1. 电催化方法发现和优化

在建立了银纳米粒子和镍催化的电化学C-C偶联方法后,研究人员将这种方法应用于13种萜烯类化合物的合成(图2)。通过这些化合物的合成,展示了这种方法对各种官能团的耐受性,包括环氧化物、炔烃、醇、碘乙烯上的游离羧酸、酯、醚、酮、烯酮、醛、富电子(杂)芳烃、β-酮酯和二烯等。该方法操作的简便也可以直观地体现在黄体酮(8)、celastrol(9)和异甜菊醇(10)等的合成中。

在优化和拓展底物后,研究人员选择(R)-Z-橙花叔醇(35)的合成,采用在板框电解槽中半连续电化学电解方式,对该反应进行放大,最终100g规模以61%收率得到目标偶联产物(图2)。

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图2. 13种天然产物的全合成表明电催化方法的实用性和可扩展性

该项研究通过沉积银纳米粒子电极表面的SEM图像以及各种模型反应电化学曲线的分析,提出了该反应过程可能的机理。首先加入的硝酸银与体系中的氯化物产生沉淀,生成氯化银并沉积在电极表面,并在阴极镁的作用下被原位还原为银纳米粒子参与随后的催化反应。沉积有银纳米粒子的电极可以促进具有氧化还原活性的酯RAE与二价Ni 催化剂 发生氧化还原反应,RAE脱羧转变为自由基R2·,被还原的一价镍催化剂与烯烃碘化物发生氧化加成转变为三价镍中间加合物,该中间体脱去一个X基团转变为二价镍加合物。该加合物与自由基R2·发生氧化加成,在此产生三价镍的R2·加合物。随后,Ni中心上的R2·与烯基发生还原消除产生R2与烯烃偶联的产物。镍催化剂转变为一价,并与另外一分子酯RAE反应转变为初始的二价以及一个自由基R2·。在该反应中,银纳米粒子的作用如下:1.通过防止吸附来减缓催化剂分解;2.使电极电位低于催化剂的分解电位;3.减慢RAE扩散到电极而分解的速度;4.提供较低的过电位防止催化剂连续还原。

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图3. 银纳米粒子在电极表面存在及其特殊作用

该项研究发现了银纳米粒子在电极上的沉积可以促进氧化活性酯与烯烃的sp2-sp3脱羧偶联。通过电化学,SEM方法以及模型反应为这一过程提供了可能的机理。该反应条件温和,官能团耐受性高,被用于多种萜烯类天然产物的选择性合成。

一直以来,凯莱英在“绿色化学创未来”发展理念的指导下,坚持以绿色制药技术引领企业创新发展,凯莱英与Phil S. Baran课题组强强联合,成功实现了电化学反应的放大,该反应的应用极大简化了天然产物的合成过程,为未来萜烯类化合物的大规模应用奠定了良好坚实的基础。合作成果完美诠释了新技术工艺“更绿色、更安全、更可靠”的目标与宗旨,在全球制药业技术革新进程中具有重要的社会意义和经济价值。

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