PD-1抗体“实力搭档”——PERK抑制剂

2022-05-15 21:07:58 北京 医药魔方
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实体瘤中肿瘤微环境非常复杂,各种因素相互作用,致使很多实体瘤难以治疗。近日,来自凯斯西储大学医学院的研究团队发现,靶向巨噬细胞可以显著抑制某些实体瘤的生长。相关论文发表在Nature Immunology杂志上。

来源:Nature Immunology

巨噬细胞可吞噬外来入侵者与体内突变细胞,发挥保护机体的作用。因此,巨噬细胞被认为是人体免疫系统的“前线士兵”。巨噬细胞可分为经典激活的巨噬细胞(M1巨噬细胞)和选择性激活的巨噬细胞(M2巨噬细胞),二者可以随内部环境变化而相互转变。

巨噬细胞分型(来源:Frontiers in Oncology)

被招募到肿瘤微环境中的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)。然而,M2型TAM不仅不会吞噬肿瘤细胞,还协助肿瘤生长。先前的研究表明,IL-6、IL-8等细胞因子,PD-1/PD-L1等信号通路以及巨噬细胞分泌的外泌体均是M2型TAM促进肿瘤细胞生长的“帮凶”。此项研究中,科学家们则提出,巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用过程中会产生蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)。该蛋白在肿瘤的生长与转移过程中发挥了重要作用。

巨噬细胞在促进肿瘤进展中的作用及相关机制(来源:Frontiers in Oncology)

基于基因富集分析技术,研究人员确认了PERK是巨噬细胞M2极化的驱动因素之一。经过选择性 PERK 抑制剂 GSK2656157处理的巨噬细胞,M2极化过程被明显抑制。进一步敲除PERK相关基因,不仅同样观察到M2型TAM极化受抑制,还发现了M2型TAM细胞增殖受阻。此外,研究显示,敲除PERK抑制了细胞下游的信号通路,导致更多T细胞与肿瘤细胞对抗。

PERK信号通路激活促进巨噬细胞M2型极化,阻断这一信号通路可以抑制产生M2型TAM,增强T细胞抗肿瘤活性(来源:Nature Immunology)

详细的机理研究证明,抑制PERK信号通路通过阻断内质网和线粒体之间的相互作用,扰乱线粒体稳态,避免M2型TAM产生足够能量,最终阻止其免疫抑制功能。

PERK活性对于M2型TAM稳态至关重要(来源:Nature Immunology)

由于阻断PERK信号通路可以增强T细胞的肿瘤杀伤功能,研究人员测试了抗PERK药物能否与抗PD-1药物发挥协同作用增强抗肿瘤效果。结果表明,PERK抑制剂GSK2656157提高了PD-1单抗对黑色素瘤的疗效。PERK抑制剂有望将肿瘤微环境调整得更具免疫刺激性,协助PD-1药物实现更强的免疫杀伤作用。

PERK抑制剂GSK2656157缓解肿瘤进展(来源:Nature Immunology)

总结来说,这项研究为靶向PERK治疗实体瘤提供了理论基础。该研究团队希望接下来可以找到一种PERK 蛋白抑制剂并推向临床。“寻找治愈肿瘤方法的竞赛从未停止,我们的研究为实体瘤患者开辟了一种潜在的新型肿瘤治疗途径。”文章通讯作者Stanley Ching-Cheng Huang说道。

参考资料:

[1]Lydia N. Raines et al. PERK is acritical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophages. Nature Immunology. 2022.

[2]Dianqin Sun et al. Cancer burden and trends in China: A review and comparison with Japan and South Korea. Chinese Journal of Cancer Research. 2020.

[3]Jiawei Zhou. Tumor-Associated Macrophages: Recent Insights and Therapies. Frontiers in Oncology. 2020.

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-04-pathway-cancerous-tumors-body-immune.html




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