作者|高禾投资研究中心医药行业组
新冠特效药进展如何了？
——关于新冠药物及其产业链的研究报告
一、针对新冠疫情，全球形成四位一体防治体系
新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的RNA 病毒，新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。
其突变在全球范围内每个月都会发生2—3 个，2021 年5 月，世卫就开始用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名11 种变异毒株，其中主要的变异毒株被分为5 种，分别为Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron。
总体上看，变异后的新冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球疫情的防控形势刻不容缓。
现阶段，全球新冠疫情防控存在 长期化趋势：
（1）病毒不断变异，且变异株传染能力增强造成疫情不断反弹；
（2）不同国家和地区接种率相差甚远，世界平均接种率远低于预期；
（3）病毒持续变异叠加时间推移，导致疫苗有效率下降。
相比疫苗防护， 新冠药物治疗是一个及时有效、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段，在新冠肺炎的防治中，新冠药物治疗可与疫苗预防形成有效补充，两者缺一不可。在未来新冠疫情长期化的可能性下，新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线。
在全球范围内控制疫情持续发展，各国已经逐步形成 “物理防护+疫苗+中和抗体+小分子”，四维一体多层次防控体系，即以“全面防控”与“有效治疗”相结合，在全球范围内实现控制疫情持续发展：
（1）物理防护（强制or自我隔离）+核酸、抗原检测；
（2）疫苗接种（灭活疫苗、mRNA/DNA疫苗）建立广泛预防和降低中重症病例；
（3）口服抗病毒药物（治疗和预防）——默克Molnupiravir、辉瑞Nirmatrelvir/Ritonavir、盐野义制药S-217622、君拓VV116等；
（4）中和抗体（治疗和预防）——礼来Bamlanivimab/Etesevimab、再生元/罗氏Casirivimab/imdevimab、GSK/Vir Sot rovimab、腾盛博药、mubarvimab/Romlusevimab、阿斯利康Tixagevimab/Cilgavimab、礼来Bebtelovimab等。
来源：高禾投资研究中心
二、新冠药物作用机理及对比分析
目前已上市的新冠药物，按照作用机理的不同，可分为3 类：
（1） 中和抗体阻止病毒进入细胞：作为全球最早获批的新冠治疗药物，中和抗体主要通过与新冠病毒的受体结合位点（RBD）结合，抑制病毒通过细胞表面受体（ACE2）进入细胞内，进而起到治疗作用；
（2） 靶向3CL 蛋白酶的小分子抑制剂：3CL 蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是病毒自身编码中剪切和加工RNA 的主要蛋白酶，利用靶向3CL 的小分子药物，可以在病毒RNA 复制之前的蛋白质水解阶段抑制病毒复制。
此外，3CL 抑制剂独具优势：
① 3CL 蛋白酶在冠状病毒属中高度保守，与S 蛋白相比，非药物诱导突变的自然发生概率低；
②活性中心氨基酸与人类蛋白酶的同源性较低，大大降低了安全性问题；
③ 3CL 蛋白酶X 射线复合物结构已经被阐明，能够利用结构信息快速发现药物、优化结构。
（3） 靶向RdRp 的小分子抑制剂：RdRp 是RNA 依赖的RNA 聚合酶，靶向RdRp 的小分子药物能够与RdRp 竞争性结合，通过掺入新合成的病毒RNA 链中阻碍病毒RNA 的复制，进而起到治疗作用。
图：不同的新冠病毒治疗药物的作用环节
来源：盐野义、高禾投资研究中心
对比而言，小分子药物相较大分子生物药有其独有的优势：
（1）小分子药物作用靶点可分布在细胞内或细胞外，而大分子生物药一般只能作用在细胞表面；
（2）大多数小分子药物可以口服给药，而正常情况下大分子生物药只能注射给药；
（3）小分子药物制备工艺相对简单成熟，产量远远高于大分子生物药，成本也较大分子低；
（4）小分子药物储存、运输环境条件要求较低，方便储存或运输；
（5）部分小分子药物可通过血脑屏障而大分子生物药几乎不可能。
在全球疫情不断反复的如今，小分子新冠药物的开发具备积极的意义。
（1）生产规模方面，小分子新冠药物制备工艺相对简单成熟，可快速实现大规模批量生产以满足疫情爆发导致的感染数量剧增的患者人群；
（2）成本方面，小分子新冠药物成本较低，可提升新冠肺炎患者用药可及性；
（3）用药便利性方面，小分子新冠药物大多为口服用药，患者依存性大大提升；
（4）储存运输方面，小分子新冠药物对环境要求较低，可实现快速大规模地分发。
三、新冠药物产业链的核心医药企业
新冠小分子药物研发火热，中国医药企业表现积极，多个企业及相关产品处于第一梯队。
小分子药物方面，辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravir 等已经取得较为明确的疗效并在全球范围内广泛使用，国内君实VV116及真实生物阿兹夫定等相关研究也在如火如荼地开展。
中和抗体方面，美国再生元/罗氏、GSK/Vir、礼来/君实分发前三位，国内腾盛博药BRII-196/BRII-198 获批，并加入了第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。
以下主要列举中国医药企业及相关产业链企业：
（一）君实生物——VV116
根据公司2022 年4 月29 日的公告，VV116 正处于国际多中心的III 期临床研究阶段，多项针对轻中度和中重度COVID-19 患者的注册临床研究正在进行中。相关临床研究进展如下：
（1）针对中重度COVID-19，公司与合作伙伴旺山旺水正在开展一项评价VV116 对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲III 期临床研究，并已于2022 年3 月完成首例患者入组及给药。
（2）针对轻中度COVID-19，公司与合作伙伴旺山旺水正在开展两项研究：一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II/III 期临床研究（NCT05242042），旨在评价VV116 用于轻中度COVID-19 患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学，该研究已于2022 年3 月在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药，并已于上海、重庆、河南、江苏、江西、辽宁、香港等多个地区设立临床研究中心；一项多中心、单盲、随机、对照III 期临床研究（NCT05341609），旨在评价VV116 对比奈玛特韦片/利托那韦片（即Paxlovid）用于轻中度COVID-19 患者早期治疗的有效性和安全性。该研究已于近期启动。
（二）前沿生物——FB2001
2022 年4 月28 日，国家药品监督管理局药品审评中心同意前沿生物药业（南京）股份有限公司按照提交的临床方案开展抗新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制剂 FB2001 的关键性临床试验，这是一项在新冠肺炎住院患者中评价 FB2001 的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。
FB2001 为注射用新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制剂，拟用于治疗新冠肺炎住院患者。FB2001 具有明确的药物作用机制：蛋白酶抑制剂，靶向3CL 蛋白酶。3CL 蛋白酶是一种半胱氨酸蛋白酶，是在冠状病毒中发现的主要蛋白酶，参与病毒中pp1a 和pp1ab 蛋白切割，成为成熟的16 种非结构蛋白，这些非结构蛋白参与亚基因组RNA 的合成，在病毒生命周期中发挥重要作用。3CL 蛋白酶抑制剂通过与 3CL 蛋白酶结合，使其无法再正常结合底物，从而抑制病毒复制，3CL 蛋白酶序列高度保守，其抑制剂在临床前研究中可展现出对包括奥密克戎在内的SARSCoV-2 主要变异毒株的抑制活性；同时，由于3CL 蛋白酶没有人类同源物，安全性良好。
截至2022 年4 月28 日，公司在中国、美国开展的I 期临床试验，均为随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，旨在评估在健康受试者中注射用 FB2001 的安 全性、耐受性和药代动力学特征，两项研究的初步数据分析表明：①注射用FB2001 重复给药可维持预测有效的抗病毒药物浓度；②注射用 FB2001 安全性和耐受性良好。
（三）开拓药业——普克鲁胺
开拓药业的普克鲁胺是一款ACE2和TMPRSS2降解剂，其对新冠感染的整个周期（包括早期和中后期）均有很好的疗效。
4月6日，开拓药业公布其自主研发的新冠口服药普克鲁胺治疗轻中症的全球多中心III期临床试验（NCT04870606）最终分析结果。
数据显示，普克鲁胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron变异株感染）的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率，具有统计学显著性。同时，普克鲁胺可以显著降低新冠病毒载量，改善相关新冠症状。普克鲁胺用药的安全性也进一步得到验证（适用于18岁以上成年男女）。
（四）真实生物——阿兹夫定
阿兹夫定是最近最受舆论聚焦的一款新冠口服药。其原本是一款抗HIV药物。2020 年2 月，阿兹夫定被发现可以用于抗新冠病毒；同年4月被国家药监局批准抗新冠III期临床试验；目前，中国、巴西、俄罗斯III期临床已经结束。
2022 年4 月2 日，真实生物申请三类沟通交流会。2022 年4 月16 日，中国医学发展大会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院院士蒋建东在报告阿兹夫定在治疗新冠适应症上的研发情况和进展时表示，阿兹夫定是新型核苷类抗病毒 药物，其5mg口服比瑞德西韦100mg静脉注射效果还要好，原因是只在胸腺磷酸化，保护了免疫系统，从化学治疗转化到免疫治疗，标本兼治。
2022 年5 月8 日晚间，华润双鹤公告称，与河南真实生物签署战略合作协议及“阿兹夫定片”委托加工生产框架协议，协议有效期为十年。根据华润双鹤与真实生物的《战略合作协议》，双方将利用各自人才储备、研发技术等优势，进行新产品、新技术和新工艺的研发合作，积极推动真实生物创新研发产品落地。同时借助华润双鹤的营销网络提升真实生物产品在各终端的医疗覆盖，发展渠道增值业务。
（五）腾盛博药——BRII-196/BRII-198
由腾盛博药联合清华大学、深圳第三人民医院共同研发的BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗+罗米司韦单抗）于2021 年12 月8 号在中国上市，是中国第一个上市的新冠中和抗体。主要针对的是轻中度且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者，给药方式为注射。2021 年12 月12 日，腾盛博药发布公告，实验中和数据表明，BRII-196/BRII-198（安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法），对新冠病毒变异新变异株奥密克戎和其他广受关注的新冠病毒变异株均保持中和活性，包括德尔塔和德尔塔+。
（六）辉瑞Paxlovid 产业链
辉瑞口服药Paxlovid 于2021 年12 月22 日通过美国FDA 紧急使用申请，2022 年2 月11 日在国内获批附条件上市。根据辉瑞年报披露，已将2022 年Paxlovid 的产量预计提高到1.2 亿疗程。从其商业化进程中可以看到，美国、英国政府已分别采购2000 万、275 万疗程，并计划今年在美国交付2000 万疗，均需在2022 年交付。另外，辉瑞还与药品专利池组织达成协议，后者可以把权利分发给仿制药企业生产Paxlovid 供应全球95个国家，覆盖约53%的世界人口，可以预计Paxlovid 产能将持续提升，市场潜力巨大。
辉瑞的产能规划直接促进产业链上下游的订单释放。从订单上来看，目前受益最充分的是小分子CDMO 头部企业凯莱英和博腾股份。2021 年11 月17日-2022 年2 月20 日，凯莱英公告发布三次公告，获得3 项小分子业务大订单总金额合计高达93.62 亿元。另外，2021 年11 月30 日和2022 年2 月11 日，博腾股份公告两次收到国外大客户CDMO 订单合计8.98 亿美元（约57 亿人民币）。
虽然博腾股份和凯莱英都表示，因涉及客户商业秘密，不便披露客户及产品相关信息。但结合着业内能看到的各家在小分子药物上的管线布局以及时间节点，市场普遍认为这些订单与辉瑞的Paxlovid相关。且凯莱英和博腾股份此前就与辉瑞有着长期的合作。
（七）默沙东Molnupiravir 产业链
默沙东的Molnupiravir 于2021 年11 月15 日通过英国紧急使用申请，11 月30 日通过美国紧急使用申请，目前已陆续通过了印度、印尼等国的紧急使用申请。Molnupiravir 采用核糖核苷类似物技术路线，作用机制主要是诱导病毒RNA 复制过程中产生变异。
2022 年，1 月20 日，MPP 组织宣布与27 家仿制药企业签署协议，生产默沙东口服COVID-19 抗病毒药物molnupiravir，并向105 个低收入和中等收入国家供应，此份协议允许仿制药制造商生产molnupiravir 原料药和/或制剂。27 家企业中，5 家公司将重点生产原料药，13 家公司将同时生产原料药和制剂，9 家公司将生产制剂，获得授权的公司遍布全球，包括孟加拉国、中国、埃及/约旦、印度、印度尼西亚、肯尼亚、巴基斯坦、南非等11 个国家。其中，中国有5 家药企入围协议名单，复星医药、博瑞医药、龙泽制药与上海迪赛诺4 家获许可同时生产Molnupiravir 的原料药和成品药，维亚生物旗下朗华制药则获许生产Molnupiravir 的原料药。值得注意的是，MPP 许可有市场限制，主要面向低等和中低等收入国家，不包括中国和欧美等市场。因此国内获授权企业的最终放量情况依赖相关国际市场的开拓进展。
MPP 带动巨大上游产业链空间。预计2023 年全球Molnupiravir 供应将进一步释放，带动上游中间体和原料药及其相关CDMO 需求持续提升。除获得授权的5 家企业外，中间体供应商也将充分受益。由于原料药和制剂受到专利、注册等限制性因素影响，未授权企业很难进入，而中间体可以直接对外销售。
不过，也需要注意的是，2022 年5 月3 日，辉瑞发布了2022年第一季度报。2022Q1中，辉瑞收入达256.61亿美元，相比2021年同期大幅增长77%。但其中，Paxlovid 在2022年第一季度中销售了约15亿美元，低于此前市场预测的24.20亿美元。其中在美国市场销售占比69%，为10.15亿美元，在全球其他市场销售了4.55亿美元。除了销售低于预期之外，还有复阳等问题在此不展开。
最后，我们更期待早日迎来国产第一款新冠口服药的获准上市，全球疫情早日结束。
责任编辑 | 黄海
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