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该病例为67岁男性患者，体力状况（PS）评分为1分，术后诊断为右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期，且存在EGFR 19号外显子缺失突变（19del+）。其一线治疗使用吉非替尼，之后患者疾病进展（PD）并发生软脑膜转移。由于基因检测显示MET扩增，患者从2021年7月开始使用奥希替尼80mg+赛沃替尼600mg二线治疗，治疗后头痛头晕症状好转，疗效评价为部分缓解（PR）。目前该患者病情维持稳定，仍在持续用药。该病例由广东省人民医院徐崇锐教授提供，并邀请广东省人民医院杨衿记教授点评。
病例简介
图1：患者赛沃替尼治疗期间胸部CT检查结果
图2：患者赛沃替尼治疗期间脑部MR检查结果
该病例为EGFR 19del+的右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期患者，一线治疗使用吉非替尼，获得15.7个月的PFS，局部进展后加入局部放疗，并再次获得14个月的PFS。随后患者再次PD，右下肺结节缓慢增大，且放疗科认为该结节位于放疗范围高剂量区（40Gy）边缘，行再程放疗风险较大。
患者基因检查显示EGFR 19del+和MET扩增，且脑部MR提示软脑膜转移，患者从2021年7月开始使用奥希替尼80mg+赛沃替尼600mg二线治疗，治疗后头痛头晕症状好转，且肺部和脑部病灶获得PR。至2022年3月14日最后一次随访时，该患者病情维持稳定，仍在持续用药。
病例提供专家
徐崇锐教授：软脑膜转移的MET扩增耐药患者，赛沃替尼+奥希替尼二线治疗带来深度、持久缓解
EGFR-TKI耐药分子机制存在较大的异质性，其中MET扩增是导致EGFR-TKI耐药的重要旁路机制之一。研究显示，MET扩增在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3-4]。
而且，多项国内外指南和共识已将MET扩增列入常规检测推荐。2022年第一版美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南[5]指出，对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应该进行其他耐药机制如MET扩增的检测；同样，2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[6]指出，MET扩增和MET14号外显子跳跃突变应该作为常规检测[肿瘤组织检测优先，若组织标本不可及，可考虑循环游离（cf）/循环肿瘤（ct）DNA检测]。
该病例为EGFR 19del+晚期肺腺癌患者，在吉非替尼一线治疗进展后，基因检测结果显示EGFR 19del+和MET扩增，提示其可能由于继发MET扩增导致了EGFR-TKI耐药。对于此类患者，化疗是以往临床上常用的治疗手段，然而研究显示，一/二代EGFR-TKI耐药后T90M-合并MET扩增的患者，化疗的疗效有限，中位无进展生存期（mPFS）仅4.2个月[7]；免疫单药治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的mPFS仅1-2个月[8]。
而且，研究显示，对于MET驱动的耐药患者，MET抑制剂单药治疗客观缓解率（ORR）有限，而EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。NCCN指南中对EGFR-TKI耐药后MET扩增患者建议MET-TKI联合EGFR-TKI治疗。
该病例从2021年7月开始使用奥希替尼80mg+赛沃替尼600mg二线治疗，治疗后头痛头晕症状好转，且肺部和脑部病灶获得PR。至最后一次随访时，患者病情维持稳定，仍在持续用药。虽然治疗过程中，患者发生了2度下肢水肿和甲沟炎，但经对症处理后症状缓解，总体耐受性良好。
赛沃替尼作为我国首个且目前唯一获批上市的高选择性MET抑制剂，除了MET14号外显子跳跃突变外，在MET扩增等其他MET通路异常中也显示出了良好的疗效，为临床提供了极佳的抗癌“利器”。
点评专家
杨衿记教授：赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，前景可期
近年来，随着分子诊断技术的发展和靶向治疗药物的不断研发，肺癌诊疗已经进入了精准医学时代。在我国NSCLC患者中，约一半存在EGFR突变，虽然EGFR-TKI治疗给这些患者带来了显著的生存获益，但大部分患者最终会发生耐药。对于MET扩增耐药的患者，MET-TKI联合EGFR-TKI双靶治疗已显示出良好的抗肿瘤活性。
TATTON研究[9]显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，无论T790M是否阳性，都具有良好且持久的抗肿瘤活性，mPFS达9.0-11.1个月，ORR达62%-67%；对于奥希替尼后线MET扩增耐药难治的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的mPFS。ORCHARD研究[10]初步疗效分析则发现，对于奥希替尼一线治疗耐药后MET扩增的患者，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR可达41%（均确认PR），目前所有确认PR的患者仍在治疗中。
此外，肺癌患者容易出现脑转移，且脑转移往往是治疗失败的重要原因。由于赛沃替尼不是P-糖蛋白的底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为赛沃替尼用于临床脑转移患者奠定了理论基础。而且临床研究数据也显示，赛沃替尼具有足够的脑穿透能力[11]。
该病例在吉非替尼一线治疗进展后出现MET扩增耐药，并且发生软脑膜转移。在经赛沃替尼+奥希替尼联合治疗后，头痛头晕症状好转，疗效评价为PR，至今患者仍维持病情稳定，持续获益中。该病例的治疗过程再次印证了赛沃替尼的强入脑的实力，以及持久的缩瘤、控瘤效果。期待SACHI、SAVANNAH等更多研究数据的公布，为临床应用提供更坚实的证据。
点评专家简介
杨衿记 教授
主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中共广东省人民医院纪委委员、肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、肿瘤中心肺一科主任 。广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员、广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学与早期临床试验。
主攻肺癌MDT与精准治疗。主持2项国家自然科学基金面上项目、1项国家科技部慢病重大项目子课题和2项省自然基金面上项目。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文29篇，最高IF2017：21.466。参与获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各/3/2次 。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。
病例提供专家简介
徐崇锐 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委；
广东省基层医药协会肺癌专业委员会副主任委员；
美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center访问学者；
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗；
以第一或共同第一作者在Cancer Cell, Journal of Thoracic Oncology, Journal of Hematology and Oncology等杂志发表SCI论文10余篇
荣获中华医学科技奖一等奖一项、广东省科学技术奖励一等奖一项。
参考文献：
[1].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
[2].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
[3].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.
[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 1.2022) .
[6].2021版中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南.
[7].Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.
[8].Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol. 2017;28(7):1532-1539.
[9].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[10].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
[11].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
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