强大的基因编辑技术将改变医学——如果我们能控制它。现在我们可能有办法了。
有一种技术可以解决生活中一些最紧迫的问题，从疾病到营养不良。它可以简单地通过改变几个基因“字母”，来治疗囊性纤维化和血友病等人类遗传病。它可以通过使雄性蚊子不育来消灭疟疾，或者消灭破坏农作物的害虫。它还可以改变其他生物以增进产量或口味，让我们能吃到更美味、更有营养的食物。这就是基因编辑技术CRISPR带给我们的美好前景。
强大的基因编辑工具
CRISPR并非单纯的人类发明，其雏形早就存在于大自然中。它是细菌和病毒进行斗争的武器。简单地说，当病毒想把自己的基因嵌入到细菌的DNA上，想搭细菌的便车为它复制基因的时候，细菌进化出CRISPR，将外来的病毒基因切除，从而达到保护自己的目的。
CRISPR事实上是细菌基因组上的一段序列。它含有过去噬菌体（一种专门感染细菌的病毒）入侵时留下的DNA片段。当这种噬菌体再次入侵时，细菌会产生CRISPR的RNA拷贝。这些RNA拷贝随后与一种叫做Cas的酶结合，就成了细菌的有力武器。RNA拷贝相当于核查员，Cas相当于一把剪刀。在细菌DNA复制的时候，“核查员”拿着“剪刀”，仔细审查细菌DNA上有无新近插进去的与之匹配的噬菌体基因，一旦发现，就挥动“剪刀”切除，让噬菌体没法搭细菌的便车复制、繁殖。可以说，CRISPR是细菌对过去攻击过它的病毒的一种记忆，使它对同样的攻击产生免疫力。
这一发现为两位女性生物学家赢得了2020年的诺贝尔奖。她们发展了一套被称为CRISPR-Cas9的基因编辑工具。有了它，我们就可以对任何一段DNA序列进行精准切割，切除一个有缺陷的基因，换上一个新的。
CRISPR自发现以来，获得科学家的普遍青睐。在实验室，CRISPR-Cas9已经多次成功地用于对细胞进行基因编辑。然而，如何确保CRISPR只在我们感兴趣的DNA片段上进行编辑，这依然是个大难题。虽然CRISPR是相对简单的剪辑活儿，但需要假借细菌之手来完成，而且剪辑的内容不是文字，是关乎生命的基因，这就不能不让人担心：剪辑出错了怎么办？如果在不该剪辑的地方剪辑了呢？如何控制它，在该停的时候就停？
特别是，CRISPR这位“核查员”相当灵活，哪怕发现与目标相似但不完全相同的序列，也会下手切割。这就偏离了目标，可能带来有害的后果。因此，CRISPR-Cas9用于治疗遗传疾病存在一定的风险。
因此，研究人员花费了数年时间，一直在寻找一个可以随意控制CRISPR的开关。然而，意想不到的是，他们要找的东西就在我们眼皮底下：病毒的anti-CRISPR就是控制CRISPR的最好开关。
控制基因编辑很重要
前面提到，CRISPR是细菌对付噬菌体的武器，然而，CRISPR并不总是有效的。2012年，美国加州大学的微生物学家约瑟·邦迪-德诺米将噬菌体与携带CRISPR的细菌放在一起时发现，尽管一些噬菌体被消灭了，但还是有一些噬菌体出人意料地活了下来并且成功感染了细菌。原来这些噬菌体的成功依赖于一种蛋白质，这种蛋白质可以通过粘附在CRISPR的“剪刀”——Cas上，并使其钝化来阻止细菌的CRISPR发挥作用。因此之故，这种蛋白后来叫anti-CRISPR蛋白（简称Acrs蛋白）。在噬菌体DNA上，负责合成Acrs蛋白的基因，叫Acrs基因。
于是，细菌和噬菌体陷入了一场军备竞赛。细菌利用CRISPR来削弱噬菌体，而噬菌体又利用anti-CRISPR来破坏细菌的防御系统。但这里有个问题：为什么在同一场战争中，有的噬菌体会被消灭，另一些却能活下来并最后夺取胜利？
这是一场与时间赛跑的战争。科学家为我们还原了现场：一旦噬菌体将其基因注入细菌体内，其中的Acrs基因就开始利用细菌来制造Acrs蛋白，但这需要时间。相比之下，细菌现成的CRISPR也同时开始消灭噬菌体。这就看谁的速度更快一些了。噬菌体在自己被消灭之前会多少制造出一些Acrs蛋白，这些蛋白会部分抑制其防御系统。同理，下一个入侵的噬菌体也有可能在被消灭前，又制造出一些Acrs蛋白，使细菌的防御系统进一步被削弱。只要这些噬菌体量足够多，前仆后继，最后总能将细菌彻底击败。这就好比下一波士兵踩着上一波士兵杀出的血路，最终攻下了敌人的阵地。
在这场你死我活的战斗中，关键的是噬菌体的anti-CRISPR可以使细菌的CRISPR失效，而这恰恰是生物学家梦寐以求的控制CRISPR的手段！
可随意控制的开关
起初，邦迪-德诺米没意识到他的发现的重要性。因为当时CRISPR也才发现不久，没有人考虑如何去控制它的问题。他继续研究Acrs，在一系列其他噬菌体中也发现了Acrs基因和蛋白。
2016年，邦迪-德诺米和他的同事将CRISPR-Cas9送入人类细胞，让其在某个位置剪除某个基因，一定时间之后，又送入Acrs蛋白，让其关闭CRISPR-Cas9。这个实验获得成功。
随后，研究人员干脆把编辑工具CRISPR-Cas9基因和控制开关Acrs基因捆绑在一起使用，形成CRISPR-Cas9-Acrs。对于这个Acrs基因，实验人员可以先设置它的状态为“沉默”或者“激活”，然后根据需要，在适当条件下使其切换到另一种状态，通过这种方式来控制Acrs。
譬如，科学家先让Acrs基因处于“沉默”状态，于是CRISPR-Cas9-Acrs行使着编辑的功能，然后通过光照，激活Acrs基因，于是基因编辑就停止了。这样，就可以控制CRISPR编辑的时间，因为时间越长，出错的风险越大。再比如，科学家先让Acrs基因处于“激活”状态，设置它仅当在肝细胞中，才切换到“沉默”状态。这样，他们就可以让基因编辑限制在肝细胞中。通过控制CRISPR编辑的地点，也可以降低风险。
总之，anti-CRISPR是继CRISPR之后，又一个方兴未艾的领域。掌握了anti-CRISPR这个控制手段，科学家在挥动CRISPR这把基因编辑“剪刀”时，将会更加得心应手。CRISPR允诺给我们的好处，也更加有保障。
拓展阅读：进化的军备竞赛
正文中提到，细菌通过CRISPR来对付感染它的病毒，而病毒又反过来通过anti-CRISPR来反击细菌，而且反击几乎总能成功。那么，既然如此，为什么自然选择还会让CRISPR继续存在呢？
这是一个进化上的难题。一种可能是，在某些情况下，CRISPR仍然能有效地对抗病毒。正文中已经提到，当病毒数量少的时候，CRISPR可以在病毒激活它们的anti-CRISPR之前，就能将其消灭。仅当病毒蜂拥而至，前仆后继地进攻时，防线才会被攻破。所以，它对于少量的病毒，还是有效的。
细菌进化出CRISPR可能花了数千万年时间。我们相信，在生存的军备竞赛中，细菌将针对病毒，继续进化出新的防御机制，而病毒呢，也将进化出新的反击方式。
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