3月16日,君实生物发布公告称,其与旺山旺水合作开发的新冠口服药 VV116 片,已启动一项在中重度新型冠状病毒肺炎受试者中评价 VV116 对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照 III 期临床研究,并已完成首例患者入组及给药。

另外,VV116的3项I期试验结果已在药学领域知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica上发表,复旦大学附属华山医院张文宏教授、中国科学院上海药物研究所王震研究员、上海市徐汇区中心医院刘罡一主任为共同通讯作者。

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VV116是新冠药下一批“黑马”吗

VV116是新冠药下一批“黑马”吗

VV116 是一款新型口服核苷类抗 SARS-CoV-2 药物,在体内外都表现出显著的抗病毒作用,对 SARS-CoV-2 原始株和已知重要变异株(Alpha、Beta、Delta 和 Omicron)均表现出抗病毒活性,同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。

同时,它也是国内唯一获批进入临床试验的新冠治疗小分子药物(国外已有2个小分子:默沙东的莫努匹韦和辉瑞的帕昔洛韦获批上市)。

由于VV116结构中C7位为氘原子,可以提高核苷类药物的抗病毒作用,临床前研究结果显示VV116口服吸收后,迅速代谢为能够在体内组织能够广泛分布的母体核苷(VV116核苷)。

企业评估其有望在2022年下半年递交新药上市(NDA)申请。截至目前,VV116 已在乌兹别克斯坦获得批准用于中重度 COVID- 19 患者的治疗。

从原理上看,VV116是一类抗病毒类药物,其通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制病毒RNA的合成。

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左为是Remdesivir结构,右为Remdesivir母体核苷结构

新冠爆发后,Remdesivir一度被视为”人民的希望“,但它虽有抗病毒活性,可体内药效不佳。 VV116是上海药物研究所沈敬山课题组根据Remdesivir(瑞德西韦)改造而来的,主要是在保持抗冠状病毒活性的前提下,通过前药策略改善其口服生物利用度。

作为瑞德西韦的衍生物,药代性质是VV116有别于瑞德西韦最明显的特征之一。在小鼠模型上,VV116和阳性对照药Molnupiravir都可将肺部病毒滴度降低至检测限以下,二者均表现出较强的抗新冠病毒的功效。

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上图中标红的地方就是VV116和Remdesivir有区别的地方,前药设计改为全酯化设计,碱基部分将氢换为D,这种前药设计主要是为了口服给药将分子递送进入循环,然后在血浆里转化为上图右侧的核苷形式进入细胞。

君实生物管线及布局

君实生物管线及布局

2020年初,疫情刚刚暴发时,君实生物就开始布局新冠药物研发。从去年下半年,君实的资源开始慢慢从中和抗体往小分子口服药方向倾斜。

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目前,君实生物公布的4个新冠药物管线中,包括两款中和抗体药和两款口服小分子药VV116及VV993。

君实生物与旺山旺水合作开发的另一款口服抗新冠病毒候选新药VV993,是公司布局的与辉瑞Paxlovid相同机制的3CLpro抑制剂。

VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物或候选药物,除了单药使用发挥各自的优势外,还具有联合用药的发展前景。

在乌兹别克斯坦人口四千万,民族构成复杂的背景下,根据媒体初步报道,VV116有效率在80%以上,接近paxlovid的效力。

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VV116有望今后瓜分全球新冠口服药1/5-1/3市场,成为仅次于辉瑞paxlovid的第二款广范围的口服药,也将是人类销量第二大的药品(第一肯定是paxlovid了)。

国内新冠口服药概览

国内新冠口服药概览

目前,海外已获批的用于新冠治疗小分子口服药有3款,包括辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravir以及礼来的巴瑞替尼。

国际上,默沙东Molnvpiravir及辉瑞Paxlovid两款新冠口服药已在美国获批上市或紧急使用。3月15日,Paxlovid被纳入国家卫健委发布的最新版《型冠状病毒肺炎诊疗方案》中。

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国内已布局新冠小分子口服药研发的企业主要有君实生物、真实生物、开拓药业等。

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河南真实生物科技有限公司(真实生物)成立于2012年,目前,公司阿兹夫定片治疗新冠肺炎的三期临床试验已在中国、巴西和俄罗斯展开。

开拓药业一共发起了3项普克鲁胺治疗新冠的全球多中心临床,其中一项三期临床中期分析并没有达到预期,另外两项临床还在推进中。

前沿生物则布局了注射用新冠小分子治疗药物的研发,FB2001引进自上海药物研究所,公司独家取得该项目在全球范围内的临床开发、生产、制造及商业化权利,并于2021年3月15日在美国启动临床I期试验。

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总结

总结

目前看来,新冠病毒不断变异,导致一些抗体药物失效,当下新冠药物研发企业在国外的探索,或许也将是国内Biotech公司在国际化进程中所要面对的问题。

君实生物与旺山旺水共同研发的vv116具有较高的口服生物利用度,各方面表现良好。在毒株变异和全球防疫政策的不确定下,新冠药物的研发不仅是一场关于速度的竞争,更是一场对新药开发综合能力的全面“大考”,vv116的最终成绩如何,不久后自然揭晓。