陆林院士:2021年度睡眠障碍重要研究进展

*仅供医学专业人士阅读参考

文末附有视频回放及参考文献、链接,快收藏!

睡眠是一种高度保守的生命现象,与生物进化、物种繁衍和个体生存发展等密切相关。睡眠在正常生命活动及重大疾病发生中都发挥重要作用。2021年,睡眠医学有哪些新进展,有哪些新期待,让我们一起学习北京大学第六医院陆林院士的精彩报告吧。

睡眠的重要作用

此部分内容介绍了睡眠觉醒神经机制研究进展,尽管是基础机制研究,但陆院士娓娓道来,用简单易懂的语言让我们了解睡眠的重要作用。

1.睡眠中存在脑电-血流-脑脊液耦合运动

波士顿大学的研究者运用神经加速成像技术测量睡眠状态下大脑的生理和神经动力学变化,发现非快速眼动 (non-rapid eye movement,NREM) 睡眠期间存在慢波-血流-脑脊液耦合运动[1]。NREM睡眠阶段脑脊液的流动波明显,而这一流动是被低频率的神经活动所驱动,神经活动可以调节血液容积,进而加速脑脊液的流动和更新[2]。

2.睡眠具有清除代谢产物和修复的作用

睡眠时通过修复和清理机制可以使脑功能得到恢复。“淋巴假说”机制认为NREM睡眠期间可以加速淋巴流动进而带出多余的代谢产物,帮助脑修复[3,4]。在清醒状态下,神经元中DNA损伤的积聚会增加睡眠压力。在睡眠期间,细胞内进行了有效的DNA修复,其中聚合酶1 (polymerase 1,Parp1) 蛋白可感知DNA损伤,并发出睡眠信号[5]。

3.睡眠有助于突触稳态调节

睡眠在突触稳态调节中发挥了重要作用,这一观点的依据主要是突触稳态假说。该假说认为,清醒时全脑突触权重将增加,而睡眠时突触权重将减少。这有助于避免突触权重的饱和,进而有利于在接下来的清醒时段形成新的记忆[6]。

4.睡眠剥夺伤害大

睡眠过程中存在着必要的合成、代谢等修复过程。研究发现,睡眠剥夺后脑电图上的δ波波幅会显著增高,并快速反弹[4]。睡眠剥夺后机体需要更多的时间来进行修复,而这些修复过程可能在脑电图中无法显示[4]。睡眠剥夺还可影响炎症反应。陆院士团队研究发现,睡眠剥夺可导致人体肠道内短链脂肪酸的代谢水平改变,这种代谢改变可影响神经炎症水平 (图1) [7]。

图1.睡眠剥夺影响炎症反应[7]

5.昼夜节律影响神经干细胞分化

来自加拿大的研究团队通过体内成像的实验方法长时间监控小鼠大脑的神经干细胞,发现神经干细胞的增长分化往往发生在日间的光照情况下[8]。黑暗状态时所诱发的褪黑素信号通过调节胞内Ca2+动力学可有效抑制神经干细胞的活化[8]。

6.大脑皮层参与睡眠-觉醒调节

在过去几十年里,人们专注于研究皮层下结构对睡眠的调控,大脑皮层对睡眠的调节往往被忽视。牛津大学的一项研究表明失活大脑皮层新皮质层第5层神经元后,小鼠每天觉醒时间增加了3个小时,同时不需要更深的睡眠来补偿[9]。这说明大脑皮层在睡眠-觉醒的调节中也扮演了一定角色。

睡眠障碍与疾病

既往已经有大量研究显示睡眠障碍与多种疾病相关。2021年也有多个研究探索了睡眠障碍与疾病的关系。

1.睡眠障碍与2型糖尿病

睡眠障碍与2型糖尿病相互影响 (图2) 。一方面,过长或过短的睡眠时间以及其他原因造成的睡眠障碍,都可能增加患糖尿病的风险。另一方面,糖尿病的一些症状,如引起疼痛的周围神经病变、夜尿症等,都可能影响糖尿病患者的睡眠质量。而睡眠障碍和糖尿病均可诱发认知障碍,两者共病可能会加重患者的认知障碍[10]。

图2.睡眠与糖尿病相互影响[10]

2.睡眠时长与心血管疾病

一项纳入404044人的研究发现,睡眠时长与高血压、房颤、肺栓塞和慢性缺血性心脏病呈负相关[11]。提示睡眠时长过短 (≤6小时) 是高血压、房颤、肺栓塞和慢性缺血性心脏病的潜在风险因素 (图3) 。

图3.睡眠时长与心血管疾病[11]

3.睡眠障碍与阿尔茨海默病

对4417名认知正常老年人的横断面研究发现,较高的β淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积与较短的睡眠时间相关,睡眠过短 (<6小时) 或过长 (>9小时) 也与认知能力的明显缺陷以及更严重的抑郁症状、更高的体重指数相关[12]。另一项横断面研究发现改善睡眠的治疗可能会减少Aβ的早期积累,并有助于延缓与早期阿尔茨海默病相关的认知功能障碍的发生[13]。

4.睡眠障碍与其他精神疾病

一项纳入89205人的横断面研究,采用睡眠设备收集客观睡眠指标以探索睡眠与精神疾病之间的关系[14],结果发现(1)不同精神疾病与多种睡眠指标之间存在显著相关性,但其效应量较小;(2)抑郁障碍和睡眠效率的相关性最大 (β=-0.11,p=3×10-56) 。

图4.睡眠障碍与多种精神疾病的关系(图片来自陆林院士授课PPT)

睡眠疾病治疗进展

2021年睡眠疾病治疗方面也有新进展,主要集中于失眠症和发作性睡病的治疗。

1.失眠症治疗多管齐下

由卫材研发的药物Lemborexant是一种双重食欲素受体拮抗剂,现已在美国、日本、香港和加拿大获批,用于治疗成人失眠症,中国Ⅲ期临床试验也在招募中。研究表明Lemborexant在睡眠开始和睡眠维持方面具有显著益处,且有效性可持续12个月[15]。

常见的物理疗法借助的手段有电、光、声等不同干预手段。研究发现轻度颅脑损伤患者在接受蓝光照射后,睡眠质量改善,且白天嗜睡减少,损伤的大脑恢复速度加快[16]。重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激可改善帕金森病、肌纤维痛和慢性疼痛等患者的失眠症状[17]。

数字认知行为疗法可改善失眠症状。失眠的认知行为疗法受到了美国睡眠医学会的强烈推荐,在线的方式可以解决患者地理、时间不便等问题,节约经济成本、人力资源。

运动疗法在睡眠障碍中也可发挥作用。相关研究显示,运动治疗可以显著提升夜间睡眠质量和日间功能。运动时间方面,与长期运动 (>3个月) 相比,短期运动≤3个月)对睡眠质量的改善更加显著;运动强度方面,有证据表明,中等强度的有氧体育活动对改善睡眠质量的效果最佳。有氧运动还可以产生额外好处,如改善焦虑、抑郁和总体生活质量。

2.Solriamfetol治疗发作性睡病和过度嗜睡

Solriamfetol是一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。可用于治疗成年发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者的过度嗜睡。荟萃分析表明,与安慰剂相比,Solriamfetol可显著增加睡眠潜伏期,改善患者的嗜睡情况[18]。

展望

2013年Nature发曾表文章提出,为了研究睡眠的本质,亟需开展一个多学科共同参与的“人类睡眠计划”,以最行之有效的方式改善人们的健康状况,提高生命质量。陆院士指出,睡眠障碍的发病机制与干预技术研究是中国脑科学计划的组成部分。睡眠相关数据库及研究平台搭建、睡眠医学与多学科交叉等均是睡眠医学未来的重要发展方向 (图5) 。

图5.睡眠医学多学科交叉(图片来自陆林院士授课PPT)

讲者介绍

陆林院士

医学博士,博士生导师,中国科学院院士。

北京大学第六医院院长/北京大学精神卫生研究所所长、国际麻醉品管制局委员、国家精神心理疾病临床医学研究中心主任、中国疾病预防控制中心精神卫生中心主任。担任国家卫生健康委员会精神卫生和心理健康专家委员会主任委员、中华医学会精神医学分会候任主任委员、国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项专家组组长,WHO药物依赖性专家委员会委员,世界卫生组织“新冠肺炎全球研究路线图”专家组成员等 。

长期从事精神心理疾病及睡眠障碍的公共卫生政策、发病机制、流行病学特征和干预策略研究,以通讯作者在 Science 、 Lancet 、 JAMA Psychiatry 、 Lancet Psychiatry 、 Am J Psychiatry 、 Biol Psychiatry 等期刊发表SCI论文330余篇,总引用1.7万余次,连续入选Elsevier发布的医学领域中国高被引学者榜单,在国内外产生重要影响。

参考资料:

[1]Fultz NE,Bonmassar G,Setsompop K,et al.Coupled electrophysiological,hemodynamic,and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep.Science.2019;366(6465):628-631.

链接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.aax5440?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[2]Lewis LD.The interconnected causes and consequences of sleep in the brain.Science.2021;374(6567):564-568.

链接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8375?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[3]Holth JK,Fritschi SK,Wang C,et al.The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans.Science.2019;363(6429):880-884.

链接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.aav2546?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[4]Franks NP,Wisden W.The inescapable drive to sleep:Overlapping mechanisms of sleep and sedation.Science.2021;374(6567):556-559

链接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8372?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[5]Zada D,Sela Y,Matosevich N,et al.Parp1 promotes sleep,which enhances DNA repair in neurons.Mol Cell.2021;81(24):4979-4993.e7.doi:10.1016/j.molcel.2021.10.026

链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333?via%3Dihub

[6]Girardeau G,Lopes-Dos-Santos V.Brain neural patterns and the memory function of sleep.Science.2021;374(6567):560-564.

链接: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8370?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

[7]Wang Z,Chen WH,Li SX,et al.Gut microbiota modulates the inflammatory response and cognitive impairment induced by sleep deprivation.Mol Psychiatry.2021;26(11):6277-6292.

链接: https://www.nature.com/articles/s41380-021-01113-1

[8]Gengatharan A,Malvaut S,Marymonchyk A,et al.Adult neural stem cell activation in mice is regulated by the day/night cycle and intracellular calcium dynamics.Cell.2021;184(3):709-722.e13.

链接:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(20)31748-7

[9]Krone LB,Yamagata T,Blanco-Duque C,et al.A role for the cortex in sleep-wake regulation.Nat Neurosci.2021;24(9):1210-1215.

链接: https://www.nature.com/articles/s41593-021-00894-6

[10]Brzecka A,Madetko N,Nikolenko VN,et al.Sleep Disturbances and Cognitive Impairment in the Course of Type 2 Diabetes-A Possible Link.Curr Neuropharmacol.2021;19(1):78-91.

链接: https://www.eurekaselect.com/article/105068

[11]Ai S,Zhang J,Zhao G,et al.Causal associations of short and long sleep durations with 12 cardiovascular diseases:linear and nonlinear Mendelian randomization analyses in UK Biobank.Eur Heart J.2021;42(34):3349-3357.

链接: https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/34/3349/6210684?login=true

[12]Winer JR,Deters KD,Kennedy G,et al.Association of Short and Long Sleep Duration With Amyloid-βBurden and Cognition in Aging.JAMA Neurol.2021;78(10):1187-1196.

链接: https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2783664

[13]Insel PS,Mohlenhoff BS,Neylan TC,Krystal AD,Mackin RS.Association of Sleep andβ-Amyloid Pathology Among Older Cognitively Unimpaired Adults.JAMA Netw Open.2021;4(7):e2117573.

链接: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782215

[14]Wainberg M,Jones SE,Beaupre LM,et al.Association of accelerometer-derived sleep measures with lifetime psychiatric diagnoses:A cross-sectional study of 89,205 participants from the UK Biobank.PLoS Med.2021;18(10):e1003782.

链接:https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003782

[15]Yardley J,KärppäM,Inoue Y,et al.Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder:results from a phase 3 randomized clinical trial.Sleep Med.2021;80:333-342.

链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1389945721000654?via%3Dihub

[16]Alkozei A,Dailey NS,Bajaj S,et al.Exposure to Blue Wavelength Light Is Associated With Increases in Bidirectional Amygdala-DLPFC Connectivity at Rest.Front Neurol.2021;12:625443.

链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2021.625443/full

[17]Herrero Babiloni A,Bellemare A,Beetz G,et al.The effects of non-invasive brain stimulation on sleep disturbances among different neurological and neuropsychiatric conditions:A systematic review.Sleep Med Rev.2021;55:101381.

链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1087079220301246?via%3Dihub

[18]Wang J,Yang S,Li X,et al.Efficacy and safety of solriamfetol for excessive sleepiness in narcolepsy and obstructive sleep apnea:findings from randomized controlled trials.Sleep Med.2021;79:40-47.

链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S138994572030589X?via%3Dihub

视频回放

本文首发:医学界神经病学频道

本文作者:医学界会议记录组

会议讲者:陆林院士 北京大学第六医院

责任编辑:陆离先生


医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠,但并不对已发表内容的适时性,以及所引用资料(如有)的准确性和完整性等作出任何承诺和保证,亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐