撰文 | 十一月
人类癌症中脑转移瘤（Brain metastases，BrMs）是最常见的脑癌形式，会造成神经功能障碍以及严重的预后不良现象。但是目前为止科研领域以及医学领域内对于脑转移瘤的了解还非常初步。
2022年1月20日，美国加州大学旧金山分校Jeroen P. Roose研究组与Hugo Gonzalez（第一作者）发文题为Cellular architecture of human brain metastases，揭开了多种不同人脑转移瘤的细胞组成与结构。
大约有20%至40%的癌症患者将发展为脑转移，虽然目前临床上会采用积极的治疗方法，但是总的来说脑转移瘤是不可以治愈的，2年和5年的总生存期中位数分别为8.1%和2.4%【1-2】。并且，脑转移瘤的出现与患者生活质量的急剧恶化相关。但是脑转移肿瘤细胞（Metastatic tumor cells, MTCs）是如何定植进入脑中的还不得而知，另外对于MTCs所采用的功能性调控程序也没有的精细的刻画。目前关于人类的脑转移瘤的研究很少，主要是因为在单细胞水平对转移瘤在临床方面收集以及分析的客观困难很多，现有的研究多集中于使用小鼠模型【3】。为此，作者们希望对人类脑转移瘤的细胞组成等特征进行刻画和总结。
首先，作者们使用了被诊断为黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌、未知原发癌、成人横纹肌肉瘤患者体内获得了15例新鲜的脑转移瘤样本（图1）。所有病例的脑转移瘤均位于大脑皮层。作者们通过10x drop-seq平台对分离出的肿瘤进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），同时也对这15个样本中的11个样本进行了的流式细胞分选，从而可以对细胞进行聚类分析。
图1 人类脑转移瘤单细胞图谱的分析工作流程
来自不同脑转移瘤的间质细胞会分离形成共同的以及不同的细胞群，可以通过不同的特异性细胞标记物对细胞的身份和命运进行鉴定。作者们发现脑转移肿瘤细胞MTCs之间是完全独立的，基本没有重叠，这说明不同患者体内的脑转移肿瘤细胞MTCs具有高度的异质性。因此，作者们希望通过炎症免疫以及恶性转移的细胞状态对人类脑转移瘤细胞的共性进行揭示。
随后，作者们希望对血液-肿瘤界面（Blood-tumor-interface，BTI）的分子特征进行定义。BTI对脑转移肿瘤的化疗效果存在影响【4】。作者们通过内皮细胞和壁血管细胞来对脑转移肿瘤的BTI进行表征，发现在脑转移肿瘤中血管细胞的组成会显著升高，并且会表达一些与血管生成以及细胞外基质重构相关的一些基因。之后，作者们对脑转移肿瘤浸润的免疫细胞的进行单细胞RNA测序，揭示出异质性的T细胞响应，这种异质性一定程度上也可能是来自于不同原发肿瘤的特异性治疗方案。另外，作者们在脑转移肿瘤中发现了两种不同骨髓细胞，也与肿瘤转移到大脑皮层相关。
脑转移肿瘤细胞的成功转移依赖于关键的基因调控程序，这些基因调控程序确保基质细胞转移之后的存活、适应，同时也存在与肿瘤为环境中的相互作用。作者们希望建立对于脑转移肿瘤细胞转移的基因调控程序的认识。为此，作者们首先对患者体内细胞组成以及转录的差异性进行评估，随后通过非负矩阵分解的方式读不同的基因转录程序进行分类，共建立了P1–P8这八种脑转移肿瘤细胞基因调控程序（图2）。另外，作者们发现在原发性肿瘤以及脑转移肿瘤之间基因调控程序存在差异。之后，作者们又在两种不同的小鼠脑转移肿瘤模型中对这一基因调控程序的分类进行了验证。
图2 脑转移肿瘤细胞中八种不同的基因调控程序
图3 工作模型
总的来说，作者们的工作对15个不同患者的脑转移肿瘤进行的单细胞转录组分析、流式细胞分选以及小鼠模型辅助的研究，对脑转移肿瘤血液-肿瘤界面的进行了定义，也为其中的免疫细胞特征进行了刻画，为了解脑转移肿瘤的成因以及药物、治疗手段的开发提供了新的资源库。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.043
制版人：十一
参考文献
1. Kamp, M.A., Slotty, P.J., Cornelius, J.F., Steiger, H.-J., Rapp, M., and Sabel, M. (2018). The impact of cerebral metastases growth pattern on neurosurgical treatment. Neurosurg. Rev. 41, 77–86.
2. Shojania, K.G., Burton, E.C., McDonald, K.M., and Goldman, L. (2003). Changes in rates of autopsy-detected diagnostic errors over time: a systematic review. JAMA 289, 2849–2856
3. Bova, G.S. (2017). Cancer genomics: human metastases under scrutiny. Nature 548, 287–288
4. Arvanitis, C.D., Ferraro, G.B., and Jain, R.K. (2020). The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat. Rev. Cancer 20, 26–41
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