历史性突破,江南大学首次以第一单位发《Nature》!

2022-01-20 11:50:19 高分子科学前沿
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对于分子来说,空间构型是至关重要的,其中不得不提非常重要的一个方面:手性手性分子以两种形式存在,被称为对映异构体,它们在化学上是相同的,但却是彼此的镜像,并且以不同的方式与其他分子相互作用。手性是一种普遍的物质性质,手性分子无论是对于生命还是科学都有着巨大的意义,比如许多的药物分子是具有手性的。而手性分子只能在手性环境下被区分,在非手性环境下,其物理性质和化学性质基本上是一致的。虽然其物理化学性质基本相同,但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等,它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求,因此,对映体药物在体内往往呈现很大的药效学,药动学等方面的差异

在过去的十年中,由多种方法合成的手性无机纳米结构,由于它们具有很强的手性活性和自组装能力,在光电子学、传感器和对映选择性催化领域得到了突破。外消旋无机纳米粒子可激活免疫系统,纳米尺度的手性粒子可能调节其免疫特性,因为控制免疫反应的蛋白质复合物也具有纳米尺度和镜像不对称性。虽然生物分子与无机纳米粒子的分子间相互作用具有一些共性,但这些结构在尺度、几何形状和手性形状动力学方面存在差异,这些差异可以阻碍和加强它们的镜面不对称复合物

鉴于此,江南大学胥传来教授、匡华教授美国密歇根大学Nicholas A. Kotov教授合作报道了非手性、左手性和右手性金仿生纳米粒子显示不同的体外和体内免疫反应。江南大学徐丽广教授和2018级博士生王秀秀为该文章的共同第一作者。研究人员利用圆偏振光(CPL)辐照,合成了手性可控的纳米粒子,其光学各向异性因子(g因子)可达0.4。研究人员发现纳米颗粒与来自粘附g蛋白偶联受体(agpcr)家族的两种蛋白质结合,即分化簇97(CD97)和表皮生长因子样模块受体1(EMR1),导致机械敏感性钾离子通道的开放、炎性细胞免疫信号复合物的产生以及小鼠骨髓来源的树突状细胞的成熟体内和体外的免疫反应均单调地依赖于纳米粒子的g因子,这表明纳米尺度的手性可以用来调节免疫细胞的成熟。最后,左手性纳米粒子与右手性纳米粒子相比,作为H9N2流感病毒疫苗的佐剂,其效率显著提高(1258倍),为纳米尺度手性在免疫学中的应用开辟了一条道路。相关研究成果以题为“Enantiomer-dependent immunological response to chiral nanoparticles”发表在最新一期《Nature》上。「高分子科学前沿」小编通过web of science检索了解,这是江南大学办学历史上首次以第一单位发Nature,实现历史性突破。

【偏振光合成强手性纳米佐剂】

纳米粒子可以在不同的尺度上呈现手性,无论是在与细胞相互作用的分子层面上,还是在粒子本身的更大尺度上。研究人员通过圆偏振光或线偏振光照射种子粒子制备金纳米微粒对映体。在保持化学参数不变的情况下,通过改变光照参数可以改变纳米颗粒的不对称程度。在不同光照条件下生长的纳米颗粒的形貌、手性活动和流体动力学尺寸的演变(图1a-c)表明,光驱动的粒子生长伴随着光子向纳米颗粒的手性转移,形成了高折射率的晶体平面。作者通过使用非手性配体稳定的金纳米粒子和其他非手性形状的纳米粒子作为种子,在不同二肽存在下经 CPL 合成的纳米颗粒称为 l/D-PX 纳米颗粒。照射后得到的纳米颗粒与原来的非球形纳米颗粒保持了一些相似性,但获得了类似螺旋桨叶片的外面突起,导致了强烈的几何和光学不对称性(图2)。

图1. 光合手性纳米粒子(NPs)的形态学和光谱学

具有相反手性配体的纳米颗粒产生了近乎完美的镜对称圆二色性光谱。CPL导致明显增强的光学不对称g因子,在605(+)nm处达到0.42,在727(-)nm处达到0.44。与此同时,研究人员从金纳米立方体和八面体出发,以CYP和半胱氨酸-脯氨酸(CPR)二肽为配体,确定了CPL诱导合成手性纳米粒子的生长机理。

图 2. 光合作用纳米粒子的电磁场量化和手性测量

【手性纳米佐剂进入免疫细胞机制与介导免疫应答的机制】

手性金纳米粒子具有独特的纳米尺度手性、高的胶体稳定性和生物学稳定性(图1) ,使其适合于体内和体外的免疫反应评价。研究人员通过对小鼠的免疫细胞进行培养和活体动物的实验来测试他们的纳米粒子的功效。虽然他们发现两种纳米粒子对映体都能引起免疫反应,但左旋对映体比右旋对映体有更强的免疫反应。几种不同类型的测量证实了左旋对映体进入免疫细胞的效率是右旋对映体的两倍。进一步的分析证实,这种差异是由于纳米尺度的粒子手性。

研究人员进一步研究了金纳米颗粒是如何影响巨噬细胞和树突状细胞的,因为这两种类型的免疫细胞负责早期识别有毒物质或称为抗原的外源蛋白片段。树突状细胞是至关重要的启动免疫反应是特异性的抗原参与。反过来,这种反应可以导致一个长期持久的免疫记忆,因为发生在感染后,也作为对疫苗的反应。

另外,金纳米粒子的左旋体在体外诱导巨噬细胞产生细胞因子,这些细胞因子是介导免疫细胞生长和活性的蛋白质。他们还在体外培养的树突状细胞中增加了触发共刺激的分子的表达,共刺激是当免疫细胞遇到抗原呈递细胞时激活其反应的信号。这两种反应都是激活和补充称为T细胞的免疫细胞所必需的。当作者给活鼠注射左旋对映体时,他们得到了类似的结果。

图 3. 纳米粒子介导的免疫反应

然后,研究人员制备了具有不同程度手性的纳米粒子,用一个描述左手和右手圆偏振光吸收不对称性的因子来测量。他们发现,这种不对称因素与引发免疫反应的强度之间存在相关性。这些纳米颗粒被免疫细胞通过一个被称为内吞作用的过程吸收,这个过程包括颗粒首先附着在细胞表面的特定受体上,然后进入被称为溶酶体的结构,然后从这些结构中突然进入细胞内部。作者鉴定了参与这一过程的两个特异性受体CD97和EMR1,结果表明,左旋对映体的结合亲和力分别比右旋对映体高14倍和3倍。这就解释了为什么左旋对映体比右旋对映体更有效地进入细胞。作者还发现左手对映体更善于逃脱溶酶体。

研究人员随后证实,细胞对纳米粒子的反应取决于NLRP3炎性蛋白质组,这是一种蛋白质复合体,能够产生炎性细胞因子,以应对细胞应激或损伤信号。他们发现NLRP3通过细胞表面钾离子通道的开放而被激活,导致细胞中的钾离子外流,这是一个公认的炎症激活物的触发器。当炎症体激活被药物抑制的NLRP34抑制时,纳米粒子不再能够激活免疫细胞。缺乏NLRP3的小鼠树突状细胞对两种对映体都没有反应,这进一步证明了NLRP3在对纳米粒子的反应中的作用。

免疫细胞对左旋和右旋对映异构体的反应提出了一个问题,即这些金纳米粒子是否可以用作佐剂——通过刺激免疫系统而提高疫苗效力的化合物。两个对映体的佐剂潜力与明矾一起进行了测试,明矾是目前流感病毒感染常见模型的常规疫苗佐剂。左旋对映体在诱导抗流感病毒抗体方面比右旋对映体更有效,其效果甚至超过明矾。

图 4. BMDCs的手性依赖性细胞内摄入

【总结】

本论文揭示了独特手性纳米材料作为免疫佐剂能均衡地介导体液免疫应答和细胞免疫应答手性是纳米粒子激活免疫细胞的关键特性——这一发现无疑将为设计具有广泛实用性的纳米粒子提供了思路与想法。

来源:高分子科学前沿

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