厚朴方舟团队编译 | 近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更新了2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南，新指南的主要更新内容集中在靶向治疗方面，包括EGFR、ALK、KRAS G12C、BRAF V600E等在内的靶点治疗均有新改变，还增加了两个新兴靶点的治疗方案。
▲图源：medpagetoday
针对携带EGFR 经典突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗，NCCN指南仍然推荐一二三代 EGFR TKI。
最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等（作用靶点均为EGFR 19号外显子缺失突变（Del19)、EGFR 21号外显子突变（L858R））。这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。
以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，永久地锁住靶点，不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。
三代靶向药物为奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好的发挥颅内抗肿瘤疗效，被广大肺癌患者誉为抗癌“神药”。
此次NCCN指南更新了EGFR突变的非小细胞肺癌患者辅助治疗部分，指南指出，三代EGFR TKI奥希替尼作为非小细胞肺癌手术治疗后辅助治疗的效果十分显著，可使所有入组人群获益，因此推荐ⅠB～ⅢA 期所有患者使用。
新指南还增加了针对罕见EGFR 突变的治疗推荐，EGFR S768I，L861Q 和/或 G719X 突变治疗应首选阿法替尼或奥希替尼，其他推荐还包括厄洛替尼，吉非替尼或达克替尼。
EGFR ex20 突变非小细胞肺癌
T790M 以外的 EGFR ex20 突变是一组异质性疾病，通常对一二三代 EGFR TKI 无效。尤其是 EGFR ex20ins突变，既往并未有相关的药物获批。
2021年， Amivantamab 和 Mobocertinib 两个药物先后获批，显著提高了晚期EGFR ex20 突变患者的预后。
2021年5月，FDA批准Rybrevant（amivantamab）用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。研究数据显示，接受Rybrevant治疗的患者中，有效率为41%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。
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2021年9月，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（Exkivity，TAK-788）用于局部晚期或转移性NSCLC。数据显示，经Mobocertinib治疗的中位无进展生存期可达7.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月、疾病控制率（DCR）为78%、1年生存率达70%。
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ALK突变非小细胞肺癌
指南新增 Lorlatinib 作为 ALK G1202R 突变的治疗推荐；克唑替尼治疗进展后，Lorlatinib 也为后续治疗选择。同时推荐对于有限转移的患者，针对多病灶的治疗可作为治疗选择。
2018年11月，美国FDA批准第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lorbrena(lorlatinib,劳拉替尼)上市,用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
KRAS G12C突变非小细胞肺癌
NCCN指南推荐Lumakras（sotorasib）作为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的治疗选择，但是 G12C 位点之外的突变反应未经过前瞻性评估，尚无法应用。
今年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib）用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。推荐阅读：40年磨剑终成锋，全球首个KRAS靶向药获批上市！
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BRAF V600E突变非小细胞肺癌
针对BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者，达拉非尼和曲美替尼联合依旧是最佳一线治疗方案。此次最新版NCCN指南中新增加了对拉非尼单药和维莫非尼一线治疗的推荐，此前的研究显示，新增方案有效性显著，并可改善双靶向治疗带来的毒性和耐受性。
RET 重排非小细胞肺癌
随着普拉替尼和 Selpercatinib 这些特异性靶向药物的获批，疗效有限且不良反应发生率高的多激酶抑制剂（MKI）地位不再。新版指南去掉了对凡德他尼的推荐，但是卡博替尼还依旧保留。
Retevmo（selpercatinib）LOXO-292 是一种RET激酶抑制剂，可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长。Retevmo（selpercatinib）是第１个被批准用于治疗携带RET基因变异的癌症精准疗法。2020年5月，RET抑制剂Retevmo获得美国FDA批准上市，治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。
新兴靶点：高水平 MET 扩增
多项研究显示，MET 抑制剂对于高水平 MET 扩增治疗有效：
- GEOMETRY mono-1 研究中，MET GCN ≥ 10 的患者接受 Capmatinib 治疗，经治和初治患者的有效率分别是 29% 和 40%；
- VISION 研究中，Tepotinib 的有效率为 41.7%，中位无进展生存期4.2 个月。
因此，此次NCCN指南新增了 Capmatinib 和 Tepotinib 的治疗推荐。
新兴靶点——ERBB2（HER2）突变
NCCN 指南新增 T-DM1 和 T-DXd 两个抗体偶联药物（ADC）的治疗推荐：
- T-DM1 治疗 18 例 HER2 突变非小细胞肺癌患者的有效率达到 44%；
- T-DXd 治疗 91 例 HER2 突变非小细胞肺癌患者的有效率达到 55%，中位反应持续时间9.3 个月，中位无进展生存期 8.2 个月，中位总生存17.8 个月。
目前，多款创新疗法的出现为肺癌患者的治疗带来了新的希望。NCCN指南针对非小细胞肺癌治疗也进行了更新，旨在延长更多肺癌患者的生存期。
但是，以上创新疗法并不适用于所有肺癌患者，肺癌患者具体应选择哪种治疗手段，还需要根据患者的身体情况、病理分型、分期等综合判断，因此肺癌患者应寻找权威的医生诊治，确定最佳治疗方案。
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