《细胞》:免疫的记忆,大脑也记得!科学家首次证实,大脑神经元可记录其他器官的免疫反应,激活特定神经,就可触发免疫反应丨科学大发现

2022-01-19 21:35:52 奇点网
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相信大家从小到大都打过不少疫苗:卡介苗、百白破、脊髓灰质炎疫苗,以及目前国家呼吁我们注射的新冠疫苗,等等。大多数人也都明白打疫苗的目的——免疫系统产生免疫记忆

但是你是否想过:免疫记忆难道仅仅发生于免疫系统吗?机体仅仅产生了记忆性的免疫细胞吗?其它系统呢?比如神经系统是否也存在“免疫印迹”呢

近日,来自以色列理工学院的Asya Rolls教授团队在《细胞》上发表重要研究成果[1]。

他们发现在结肠炎、腹膜炎等外周炎症状态下,分布在小鼠大脑岛叶皮层(InsCtx)的神经元会被活化,并存储免疫相关信息。待炎症完全消退后,重激活这群神经元,小鼠将再次表现出肠炎症状。反之,若抑制这群神经元的活性,则会大大减轻小鼠的炎症反应。

他们的研究将经典的免疫记忆概念扩展到了神经系统,证明了神经元也会存储免疫相关信息,而且通过调控特定脑区神经元的活性,就可直接调节外周免疫应答。

这个研究将脑-肠轴的调控清晰可视化地呈现在了我们眼前,这将为脑科学助力免疫治疗奠定坚实基础。

论文首页截图

在过去几十年间,神经系统和免疫系统的互作逐渐成为了一个热点话题,脑-肠轴的调控更是引起了大批科研工作者的极大兴趣。

但是当前对于神经免疫互作的了解还十分有限,其中一个亟待解决的问题便是,大脑究竟是如何评估和调节免疫系统状态的

当前,越来越多的证据表明大脑可以调控免疫系统。“压力诱导炎症”,“情绪低落降低机体免疫”,这些说法并非空穴来风,而是有科学根据的。

大脑作为中央调节器,可以接收来自下级系统的多种讯息。

首先,解剖学上来说,脾脏、淋巴结这些外周免疫器官中均分布有大量的感觉神经纤维[2]。

其次,大脑会响应外周的免疫刺激,在外周炎症状态下,大脑中杏仁核、下丘脑、脑干、丘脑等多个脑区均表现出异常的高活性[3]。

最后,免疫系统所作出的免疫应答是通过关联特定的免疫反应实现的。如,科学家发现,不断给小鼠服用免疫抑制药物和糖精,一段时间后,仅仅服用糖精就可以抑制小鼠的免疫反应[4]。

这些证据均暗示大脑可能存在“免疫印迹”,不同的免疫应答对应特定的脑区。然而,当前的研究尚缺少两者互作的直接证据。

在这项最新研究中,Rolls团队使用了一种特殊的基因工程小鼠,这种小鼠的神经元被激活后就可特异性表达荧光标志物。同时,Rolls团队通过向小鼠饮用水中添加化学诱导剂葡聚糖硫酸钠(DSS)来诱导小鼠肠炎模型。

Rolls团队所使用的特殊的基因工程小鼠:激活的神经元可被内源性荧光特异性标记

在肠炎发作期间,Rolls团队对小鼠全脑不同脑区进行切片筛查,发现岛叶皮层(InsCtx)、中央杏仁核(CeA)及补充躯体感觉皮层(S2)这三个脑区表现出明显的神经元激活。

考虑到岛叶皮层作为内感受器位点的结构特殊性,Rolls团队将研究重心放在了该脑区。

左图为各脑区在肠炎前后激活神经元数目的差异。右图中红色荧光标记的是激活的神经元

通过荧光共染实验,Rolls团队确定岛叶皮层被激活的细胞就是神经细胞,而非胶质细胞,且主要是谷氨酸能神经元,GABA能神经元仅占两成。

紧接着,Rolls团队利用脑立体定位注射病毒载体的方法,给岛叶皮层这群激活的神经元装上了分子开关。待小鼠肠炎完全恢复后,他们利用合成配体氯氮平-n-氧化物(CNO)这个小分子来打开开关,特异性重激活这群岛叶神经元

有趣的是,这群小鼠竟重新表现出了肠炎症状:肠壁通透性增加,肌肉层白细胞数明显增多,多种炎症因子表达上调。为进一步验证该研究结果,Rolls团队还引入了酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型做辅证,结果与肠炎模型一致。

图中Gq组为重激活岛叶神经元组,可见肠壁肌肉层浸润大量红色荧光标记的CD45+的白细胞

为了确定这种重复的免疫反应是因为激活的神经元带有“免疫印迹”,还是因为激活的神经元属于岛叶皮层这一特殊脑区,Rolls团队试图在没有发生肠炎的小鼠身上激活了这一脑区。让人吃惊的是,他们没有观察到任何肠炎迹象。

这证实了之前所激活的岛叶神经元,不是一般的神经元,而是存储了免疫相关信息,带有“免疫印迹”的一群神经元,只有它们才能重新唤起机体免疫反应。此外,Rolls团队还发现岛叶神经元重激活所诱导的炎症反应仅局限于肠道,在外周血和肠系膜淋巴结中均未发现明显的炎症反应。

接下来,Rolls团队还发现岛叶皮层和肠之间的沟通是具有解剖学基础的,存在着直接的神经环路。他们使用一种多突触逆行追踪术,将编码荧光蛋白的病毒注射到小鼠肠道中,该病毒可感染支配肠道的神经元,并沿着这些神经元传播,从而标记出了从肠到脑的整个神经通路。

最后,Rolls团队考虑到既然重激活岛叶神经元可重启机体肠炎反应,那么反其道而行之,抑制岛叶神经元是否可阻止肠炎的发生呢?

通过实验,Rolls团队惊喜地发现,抑制岛叶神经元虽不能完全阻止肠炎的发生,却可以大大减轻肠道的炎症反应

左图为肠道病理切片,右图为流式分析肠道组织中白细胞及TNF-a阳性白细胞的数目

结合Asya Rolls教授之前的工作,这项研究揭示了神经免疫相互作用的生物学基础,这种相互作用可能与多种疾病的治疗方法有关,而不仅仅局限于肠炎,还包括癌症、代谢紊乱等。如Rolls团队于2018年发现,刺激小鼠大脑中负责奖赏系统的交感神经,可以抑制骨髓源性免疫抑制细胞亚群(MDSCs)的功能,从而有效地延缓肿瘤的生长速度,达到治疗癌症的目的[5]。

同时这个研究也提出了许多问题,其中两个问题是:生物为何要在脑内编码并储存如此详细和特定的免疫相关信息?它的进化优势是什么?

一种可能是,大脑在不断地记录外部线索(如位置、气味)的同时,也记录着它自己对这些经验的反应,作为一种应激手段,使其能够对重复出现的刺激迅速产生有效的预期性免疫反应。然而,这种潜在的有益的生理反应也可能导致不利影响。

有研究表明,给对花粉过敏的患者一朵人造花,就足以引起过敏反应[6]。此外,许多肠道相关疾病在病因学上被认为是心身性的[7]。这些对我们更加深入的了解神经-免疫互作的具体分子机制提出了更高的要求。

机制图

虽然Rolls团队描述了连接脑和肠的神经通路,但仍有很多问题需要继续探索。

例如:神经元是否通过释放神经递质参与这种脑-肠交流?又是何种递质在其中发挥作用?脑源性神经信号是直接调控免疫细胞,还是通过肠道中的其他细胞类型间接地调控?免疫系统是否通过释放可溶性因子向神经元发出信号?以及发生在其他器官的免疫反应,是由岛叶皮层或其他大脑区域的不同神经元编码的吗?

我们也期待Rolls团队在后续研究中给我们带来答案。

参考文献:

[1] T. Koren, M. Amer, M. Krot, N. Boshnak, T.L. Ben-Shaanan, H. Azulay-Debby, I. Zalayat, E. Avishai, H. Hajjo, and M. Schiller, Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses. Cell 184 (2021) 5902-5915. e17.

[2] R. Dantzer, Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiological reviews 98 (2018) 477-504.

[3] N.A. Harrison, L. Brydon, C. Walker, M.A. Gray, A. Steptoe, R.J. Dolan, and H.D. Critchley, Neural origins of human sickness in interoceptive responses to inflammation. Biological psychiatry 66 (2009) 415-422.

[4] M. Hadamitzky, L. Lückemann, G. Pacheco-López, and M. Schedlowski, Pavlovian conditioning of immunological and neuroendocrine functions. Physiological reviews 100 (2020) 357-405.

[5] T.L. Ben-Shaanan, M. Schiller, H. Azulay-Debby, B. Korin, N. Boshnak, T. Koren, M. Krot, J. Shakya, M.A. Rahat, and F. Hakim, Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nature communications 9 (2018) 1-10.

[6] J.N. Mackenzie, The production of the social-called “rose cold” by means of an artificial rose, with remarks and historical notes. The American Journal of the Medical Sciences (1827-1924) 91 (1886) 45.

[7] T.G. Dinan, and J.F. Cryan, The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterology Clinics 46 (2017) 77-89.

责任编辑丨BioTalker

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