衰老和死亡是人类永恒的话题，古往今来，多少追求长生的故事都以失败告终，直到近几十年我们才逐渐拨开衰老的面纱，从认识衰老到逆转衰老、延长寿命，变不可能为可能。
上世纪30年代，美国康奈尔大学的科学家发现限制卡路里摄入，能够使大鼠寿命延长近一倍，这也是人类第一次切实地感受到“生命是能够被延长的”，直到今天，卡路里限制仍然是最有效的延寿手段之一。
然而卡路里限制研究通常将实验动物的食物摄入限制在40%左右，应用到人类，必然不现实，寻找更加可行的替代方法，包括限制进食的时间（限时进食）或者限制食物中的蛋白质含量（蛋白限制）来延长寿命，成为了科学家努力探索的新方向。
近期，来自美国哥伦比亚大学的Mimi Shirasu-Hiza团队发现了一种限时进食方案通过延长夜间禁食的时间（过午不食），就能够改善衰老，使果蝇寿命增长18%。该研究发表于Nature杂志。
限时进食（time-restricted feeding, TRF），限制进食的时间段，对食物的热量和营养成分则没有要求。
在实验中研究人员制定了四种进食方案，包括：
随意进食：24小时都有食物供应，作为实验的对照组；
12:12禁食：每天6点-18点禁食，18点到凌晨6点禁食；
隔日禁食：一天禁食，一天恢复进食，交替进行；
隔日过午不食：中午12点-第二天8点禁食，然后恢复进食，直到第三天中午再次禁食。
结果显示，在所有方案中，只有隔日过午不食（iTRF），能够使雌性果蝇平均寿命延长18%，雄性果蝇平均寿命延长13%，而且要在成年期限时进食（果蝇羽化后10-40天内），在老年期限时进食，则没有延寿效果。
更令人惊喜的是，iTRF不仅延长果蝇寿命，还能改善果蝇衰老症状：提高老年果蝇爬行能力，降低衰老相关的蛋白质聚集、缓解老年果蝇肠漏症，可谓是健康、长寿两手抓。
知其然，更要知其所以然，研究人员试图找到过午不食延长寿命的内在机制，他们首先考虑的就是限时饮食是不是相当于另一种“卡路里限制”？
实际上，果蝇在经历了整整20个小时的禁食后，第二天会“暴饮暴食”，导致iTRF果蝇的食量比随意进食的果蝇多，说明iTRF和卡路里限制并不是通过同一种机制来影响寿命的。
更有趣的是，研究人员在不改变禁食时长的情况下，改变禁食的时间段，将夜间禁食变为日间禁食，同样禁食20小时，日间禁食的果蝇的寿命并不延长，提示“夜间”是一个关键点，不过这个“夜间”不是指太阳下山夜晚来临的“夜间”，而是生物钟昼夜节律下的“夜间”。
机体内的生物钟调控成千上万个基因和信号通路的表达，指挥着各种生理过程有条不紊的进行，生物钟也有“日间”和“夜间”之分，和大自然昼夜周期相合。
利用基因编辑手段敲除果蝇昼夜节律关键基因per(period)和tim(timeless)，破坏果蝇体内正常的昼夜节律，导致果蝇“日夜不分”，再进行iTRF，延寿效果消失，说明只有在果蝇处于”夜间“节律的状态下，iTRF才能发挥延寿作用。
“夜间”为什么那么重要呢？生物钟自有它的安排，有些事就得在夜里发生，比如：同样在抗衰老中发挥着重要作用的自噬。
自噬（autophagy），auto是自我，phagein是吃，翻译过来就是自我消化。自噬是一种分解代谢过程，通过促进溶酶体降解细胞内损伤的大分子和细胞器，维持细胞稳态，自噬受生物钟昼夜节律的调控，在进食状态下被激活。
和对照组相比，iTRF果蝇自噬基因夜间表达增加，自噬水平提高，敲除自噬基因Atg1和Atg8之后，再进行iTRF，延寿作用消失，结果已经呼之欲出：禁食诱导夜间自噬活动增强是果蝇寿命延长的内在机制。
不过科学家并没有止步于此，他们干了一件事，利用基因编辑使得果蝇在夜间自噬基因过表达，这样一来，即使是随意进食的果蝇也能够像iTRF果蝇一样夜间自噬活动增强，并且获得同样的延年益寿效果。看来，只要能够激活夜间自噬，不论禁不禁食，都能够延长寿命。
试想一下在未来，科学家开发了一种新药，晚上服用，激活体内自噬过程，不用饿肚子就能延长寿命！不过，这么厉害的药一定很贵吧，高端的人（无产阶级）往往选择最朴素的延寿方式（狗头）。
参考来源：
1.Ulgherait M, Midoun AM, Park SJ, et al. Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity. Nature. 2021;598(7880):353-358. doi:10.1038/s41586-021-03934-0
2.Long H, Panda S. Time-restricted feeding and circadian autophagy for long life. Nat Rev Endocrinol. 2022;18(1):5-6. doi:10.1038/s41574-021-00600-3
3.Helfand SL, de Cabo R. Evidence that overnight fasting could extend healthy lifespan. Nature. 2021;598(7880):265-266. doi:10.1038/d41586-021-01578-8
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