靶向和免疫治疗中，那些迥异的临床规律|免疫|单抗|单药|治疗|靶点

前言：靶向治疗和免疫治疗代表了近20年，突变阳性和阴性患者的治疗进展和突破，由于针对靶向治疗的研究开始较早，因此，在临床研究中积累了一定的临床研究经验，并利用这些经验指导后续的免疫治疗药物的研发。这些经验在一定程度上确实让我们避免了走弯路，但是，在靶向治疗领域得到的经验，有时候未必适合免疫治疗领域。本期推送，一起盘点靶向和免疫治疗中，那些迥异的临床规律(以下只是笔者自己的观点，欢迎补充)

一、前线有效，后线未必有效

在靶向治疗领域，一线有效的药物后线治疗同样有效，而且治疗线数通常不会对疗效造成本质影响，这也是为什么很多涉及靶向治疗的临床试验，OS都是阴性的原因，因为后线一旦交叉，前线带来的获益会马上被稀释。但是，在免疫治疗领域，前线有效的治疗放在后线应用，却未必有效。

CheckMate-227研究探索了纳武单抗联合伊匹木单抗在PD-L1≥1%的患者中的疗效及安全性，数据显示，两组中位OS分别为17.1个月和14.9个月，HR=0.76，更新后的数据显示，经过中位54.8个月的随访后，两组4年OS率分别为29%和18%。基于这一研究结果，FDA批准了这一组合在PD-L1≥1%的患者中的应用。但是，同样的药物，后线治疗得到的是阴性结果。

CheckMate-227研究PD-L1≥1%患者的OS

今年，JAMAOncology杂志发表了Lung-MAPS1400I这一III期临床研究的结果。该研究探索了纳武单抗联合伊匹木单抗在铂类药物经治的患者中的疗效及安全性。联合治疗组和单药治疗组分别入组125例和127例患者，两组中位OS分别为10.0个月和11.0个月，HR=0.87，P=0.34；中位PFS分别为3.8个月和2.9个月，HR=0.80，P=0.09，两组ORR分别为18%和17%。虽然该研究入组的人群并未经过PD-L1表达水平的筛选，但是，在亚组分析中，即使把PD-L1表达水平的截断值设定在5%，也并未发现这一治疗策略可以给患者带来获益。

Lung-MAP S1400I研究的PFS及OS终点

另外一款相同靶点的组合药物——Durvalumab联合Tremelimumab的后线治疗同样失败。2020年6月，Annalsof Oncology杂志公布了ARCTIC研究结果。数据显示，这一联合的后线治疗并未改善患者的PFS (两组PFS均为3.5个月，HR=0.77，95% CI,0.59-1.01, P=0.056)和OS (两组OS分别为11.5个月和8.7个月，HR=0.80,95% CI, 0.61-1.05，P=0.109)。

两组的PFS和OS

这就提示，对于免疫治疗而言，前线有效的治疗选择，后线未必有效，哪怕是一模一样的组合和药物，治疗线数对疗效存在本质影响，这一点和靶向治疗截然不同。

二、标志物——单药有用，联合未必有用

对于靶向治疗的标志物，无论是单药还是联合用药，都可以很好的预测疗效。比例，19del突变，既可以预测TKI单药的疗效，同时，如果与化疗或者血管靶向治疗联合，同样可以作为患者筛选的条件，这一点，相关研究已经很多，笔者不在进行赘述。但是，在免疫治疗领域，可以预测免疫单药的标志物，未必可以预测联合治疗策略的疗效——例如最常用的，PD-L1的表达水平。

对于免疫单药而言，疗效随着PD-L1表达水平的增加，获益逐渐增加。PD-L1表达阴性的患者，单药免疫不获益；PD-L1表达1-49%的患者，在KeyNote-042研究中，与化疗相比，两组的中位OS分别为13.4个月和12.1个月，HR=0.81，几乎是和化疗打了平手；而在PD-L1≥50%的患者中，免疫单药应成为标准治疗选择之一，两组的中位OS分别为26.3个月和13.4个月；对于超高表达的患者，Annalsof Oncology杂志也曾经发表了一项多中心、回顾性研究，研究中，全组患者中位PD-L1表达水平为90%，因此作者以90%作为截断值进一步分析发现，PD-L1≥90%患者的ORR达到为60.0%，中位PFS为14.5个月，中位OS未达到。因此，从这些数据中可以看到，如果应用免疫单药，随着PD-L1表达水平的增加，患者的获益逐渐增加。但是，一旦与化疗疗效，PD-L1是否表达及表达水平就不再没那么重要。

KeyNote-042研究中，PD-L1表达水平与患者获益

在KeyNote-189研究中，如果按照PD-L1表达水平细分患者在OS层面的获益，则PD-L1不表达的患者在数值上显示了最佳的获益，这一点令人非常费解。PD-L1高表达的患者，两组中位OS分别为27.7个月和10.1个月，HR=0.59；PD-L1在1-49%的患者，两组中位OS分别为21.8个月和12.1个月，HR=0.66；PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为17.2个月和10.2个月，HR=0.51。而在替雷利珠单抗的304研究中，PFS的获益同样未能随着PD-L1的表达水平逐渐增加，PD-L1＜1%、1-49%和≥50%的患者，PFS的HR值分别为0.76、1.06和0.31。虽然在PD-L1≥50%的患者中展示了最佳的获益，但是，在1-49%的这部分患者中，联合治疗甚至展示了更差的趋势。

因此，PD-L1表达水平虽然可以预测免疫单药的疗效，但是，一旦与化疗联合，PD-L1的表达水平似乎就没有那么重要了，即使不表达的患者，同样可以有获益。

KeyNote-189研究中，基于PD-L1表达水平的OS获益

三、同样的作用靶点，药物未必可以稳定重现疗效

在靶向治疗领域，相同作用靶点和作用机制的不同药物，疗效可以稳定的重复出来。比如，针对EGFR这条通路，一代药物易瑞沙有效，同一类的特罗凯和凯美纳同样有效；在ALK这条通路，二代的阿来替尼有效，同样作为二代药物的布格替尼及恩沙替尼也同样有效。这一点，想必肺癌领域的同行都比较熟悉。但是，在免疫治疗领域，相同作用机制的药物，未必都能重复出来。

还是以双免疫治疗为例，CheckMate-227研究探索了纳武单抗联合伊匹木单抗在PD-L1≥1%的患者中的疗效及安全性，获得阳性结果及FDA的批准应用，这也是基于相同靶点组合的唯一获批的组合方式，因为其他针对这两个靶点的组合，均为阴性结果。

KeyNote-598研究探索了帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相较于帕博利珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。该研究在人群筛选方面虽然更加保守，以50%作为截断值，但是，研究仍然基于中期分析结果被提前终止，这一组合不仅无效，甚至表现出了有害的趋势。数据显示，两组中位OS分别为21.4个月和21.9个月，HR=1.08，双免疫治疗甚至有更差的趋势；中位PFS分别为8.2个月和8.4个月，HR=1.06。

KeyNote-598研究的PFS及OS

Durvalumab与Tremelimumab的联合同样得到阴性结果，虽然在进行设计时候，基于两个标志物——PD-L1表达水平及TMB水平进行患者筛选，且两个指标均设定的比较高。NEPTUNE研究主要研究终点是TMB每兆碱基突变≥20(mut/Mb)患者的OS，但这一主要研究终点并未达到(未检索到公开发表的论文)。MYSTIC研究的主要终点为PD-L1≥25%的患者中，双免疫vs. 化疗的PFS、OS及单免疫vs. 化疗的OS。双免疫治疗和化疗组的中位PFS分别为3.9个月和5.4个月，中位OS分别为11.9个月和12.9个月。

MYSTIC研究的PFS及OS

四、研究终点的选择——PFS或OS的争议

通常情况下，靶向治疗药物的主要研究终点为PFS，少数研究以PFS和OS作为共同主要研究终点，几乎没有靶向治疗的药物将OS作为单一的主要研究终点。原因前文也已经提及，因为后续一旦交叉，前线带来的获益将会很快被稀释，这种情况下，OS将很难做出阳性结果。免疫结果则与之相反。在免疫治疗的初始研究时代，PFS同样是常用的主要研究终点，但是，随后发现，使用这一终点会导致数据上看起来有点“吃亏”。因为在临床试验中，PFS是相对比较早期的疗效指标，而由于免疫治疗早期的超进展情况及后续才会出现的长拖尾效应，“中位PFS”时间节点的时候，两条生存曲线可能没有完全分开，甚至，免疫治疗的生存曲线还在对照组的下面。这样的数据展示出来，会明显不利于免疫治疗组。例如，KeyNote-604研究，两条生存曲线分开的时间节点恰好就是在50%的患者无进展，即中位PFS所对应的时间，这导致了两组在数据项上的差异似乎并不显著，但是，如果看全部的生存曲线，在这个“点”以后，两条曲线已经明显分开，显示了K药的加入还是可以给患者带来一定的疗效。

KeyNote-604研究的PFS

而另一个极端的例子来自于CheckMate-057研究，该研究探索了对于铂类药物耐药的患者，后线O药单药的疗效及安全性。该研究中，O药和多西他赛的中位PFS分别为2.3个月和4.2个月，免疫治疗组的数据甚至更差。这也是为什免疫治疗选择OS作为主要研究终点的研究更多，因为选择的终点越靠后，那么免疫治疗组“越占便宜”。