【Science子刊】新方法——恢复心脏弹性！|子刊|心脏|细胞|肿瘤|蛋白

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作者：Ashley

导读：心力衰竭是一种需要长期治疗的慢性病。保留射血分数的心力衰竭是普遍且致命的，但到目前为止，还没有靶向治疗。该疾病的一个主要因素是心室充盈受损，近期研究通过靶向心脏剪接因子RBM20的反义寡核苷酸（ASOs）对其进行了改善。

心力衰竭患者通常有呼吸短促，很快就会感到疲劳。他们经常出现水肿、心悸和头晕。这种情况可能由高血压、糖尿病和肾脏疾病共同引发，也可能由心脏病或感染等急性事件引发。随着人们年龄的增长，不良因素的数量也在增加，所以心力衰竭主要影响老年人，尤其是女性。

虽然症状相似，但心力衰竭有各种各样的原因。其中一种情况是心脏的泵血功能受损。然而，这可以通过广泛使用的药物加以改善。在另一种形式中，心脏以足够的力量泵血，但由于心室壁变厚或僵硬，心室不能正常填充。目前还没有有效的治疗这种类型的心力衰竭的方法。

由亥姆霍兹协会（MDC）Max Delbrück分子医学中心的Michael Gotthardt教授带领的研究小组与海德堡大学和位于加利福尼亚的Ionis Pharmaceuticals公司的同事一起，现已开发出一种治疗药物，以改善射血分数保留的心力衰竭的治疗。科学家们在《Science Translational Medicine》杂志上描述了他们的新治疗方法，题为“Therapeutic inhibition of RBM20 improves diastolic function in a murine heart failure model and human engineered heart tissue”。

巨型肌连蛋白影响心脏弹性

心脏的结构依赖于一种叫做肌连蛋白的有弹性的巨大蛋白质。它是由具有不同弹性的心肌细胞的不同变体或异构体产生的。虽然非常有弹性的肌动蛋白在婴儿中占主导地位，但稍后，当生长和重塑完成时，会产生更硬的肌动蛋白异构体，以提高泵血效率。在射血分数保留的心力衰竭时，心脏壁增厚、结缔组织夹层和肌连蛋白丝硬化可能导致心室充盈受损。

成年人的心肌细胞实际上无法自我更新。然而，心肌持续的泵血活动对肌连蛋白造成了如此严重的压力，以致于坏死的蛋白质必须每三到四天被分解和替换一次。Gotthardt说：“肌连蛋白的机械特性很难调整，但我们现在可以干预蛋白质合成的过程，也就是选择性剪接。”选择性剪接是大自然设计的一种巧妙的方法，它可以利用一个单一的基因，包括不同形式的肌连蛋白，来产生多种相似的蛋白质。这个过程是由剪接因素控制的。Gotthardt解释说:“其中一种主要调控因子RBM20是我们可以从治疗上解决的合适靶点。”

反义剂使RBM20失活

RBM20决定心腔的弹性、收缩和电特性。其重要性在小鼠的初步实验中得到了证明，由于缺失，小鼠产生的RBM20仅为正常小鼠的一半:在有缺陷的小鼠中，出现了向更有弹性的肌动蛋白亚型的转变。与Ionis研究人员一起，科学家们现在开始寻找影响RBM20的方法。Gotthardt说：“我们很惊讶这是非常容易做到的。”即反义寡核苷酸(ASOs)。这些是合成的单链短链核酸，它们特异性地与互补RNA序列结合，即目标蛋白的蓝图，从而阻断其合成。

该研究的主要作者之一Michael Radke博士首先成功地在心脏壁较硬的小鼠身上测试了ASO。他的同事Victor Badillo Lisakowski随后将从人类干细胞中提取的心肌细胞培育成人造心脏组织。当遇到阻力时，这些微小的3D结构可以被刺激收缩和放松，使它们能够模仿心脏的泵血动作。这个人造心脏组织也显示了治疗的效果:研究人员能够证明ASO分子确实能穿透细胞并引发所需的反应。Radke说：“这些人工心脏组织的测试是一个重要的步骤，因为肌动蛋白的主要序列在小鼠和人类中是不相同的。”

每周注射吗？

反义寡核苷酸第一次被成功地用于治疗心脏病的选择性剪接。Ionis研究人员能够稳定这种敏感分子，使其到达小鼠模型中的横纹肌，而不是已经在血液、肝脏或肾脏中降解。大部分进入心脏，一些进入骨骼肌。Radke说：“然而，在小鼠模型中，我们观察到，如果骨骼肌中形成的弹性肌联蛋白数量增加，它就没有破坏性影响。”

心力衰竭是一种需要长期治疗的慢性病。Gotthardt说：“因此，我们对小鼠进行了较长时间的治疗，并能够看到持久的治疗效果。这种治疗方法仍然需要一些工作。比起每周注射一次，许多患者已经熟悉了胰岛素或肝素，口服将会有所改善。”

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-heart-elasticity-failure.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。