自2017年首款CAR-T疗法上市以来，全球已有5款CD19 CAR-T和1款BCMA CAR-T疗法获批，累计适应证包括急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。然而，尽管CAR-T细胞疗法已被证明是一种强大的对抗恶性血液肿瘤的武器（一些病例接受治疗后保持多年无癌生存），但这类疗法在实体瘤治疗方面疗效要差得多，部分原因是CAR-T在回输到患者体内后会经历一种叫“耗竭（exhaustion，功能障碍）”的过程。
T细胞耗竭这一现象被认为是进化而来，目的是防止这些强大的免疫细胞对身体造成过多的附带损害。当T细胞暴露于靶抗原太长时间(大约几周)，就会触发耗竭过程，这也是实体瘤微环境中的典型状况。
来源：Cell
12月2日，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个科学家团队揭示了CAR-T耗竭过程的关键分子机制，并指出了克服耗竭过程的潜在有效策略，为CAR-T治疗实体瘤带来了新的希望。CAR-T先驱Carl H. June教授是这篇论文的共同通讯作者之一。
来源：Cell
研究中，CarlH. June教授及其同事开发了一个lab-dish模型，使他们能够全面研究用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的耗竭过程。研究发现，遗传调节因子ID3和SOX4在T细胞耗竭过程中发挥了关键作用，沉默这两个因子大大提升了CAR-T杀伤肿瘤的效果。
在抗原持续刺激下CD8+T细胞向NK样T细胞转变（来源：Cell）
具体来说，他们设计了一款间皮素（mesothelin）靶向CAR-T细胞，并让这种CAR-T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞4周。分析显示，CAR-T细胞除了表现出一些典型的耗竭迹象，也有一些先前研究中未明显展露的变化，如一些T细胞身份发生改变：从T细胞部分转换为NK细胞。科学家们在来自癌症患者的耗竭CAR-T细胞中也发现了类似T细胞向NK细胞转变的迹象。
ID3和SOX4是功能障碍（耗竭）特征的潜在调节因子（来源：Cell）
更重要的是，研究者们观察到，CAR-T细胞的耗竭伴随着ID3和SOX4两种蛋白质的水平激增，这两种蛋白是免疫细胞中大量基因的主开关。研究显示，沉默这些明显的T细胞耗竭开关能够让耗竭的CAR-T细胞在长时间暴露于肿瘤细胞后仍然保持其肿瘤杀伤效果。这些发现表明，抑制ID3和/或SOX4可能有助于CAR-T细胞更好地对抗实体肿瘤。
破坏ID3和SOX4改善了CAR-T的效应功能（来源：Cell）
总结来说，这项研究揭示了人类CAR-T细胞的可塑性，并证明下调ID3和SOX4的表达可以通过预防或延迟CAR-T细胞功能障碍来提高CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。
“这项发现让我们离能够更有效对抗实体瘤的下一代CAR-T细胞疗法又更近一步。” Carl June教授说道。
参考资料：
[1]Charly R. Good et al. An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction. Cell(2021).
[2]New insights into T cell exhaustion could improve cancer immunotherapies, study finds(来源：Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)
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