慢性粒细胞白血病的治疗帮手来了,谁更胜一筹

2021-12-03 17:10:36 医伴旅橙子谈天下

近20年来,国内外已有近10种药物被批准用于治疗慢性髓系白血病,包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、波那替尼。患者的选择更多,但问题也随之而来。以患者为中心的生存效益真的提高了吗?如何优化药物序贯策略?一线和二线药物,哪个最好?本文对目前临床上用于治疗慢性粒细胞白血病的几种药物的疗效和安全性进行了综述和分析。希望能为临床治疗慢性粒细胞白血病的药物选择提供一些参考价值。

何谓慢性粒细胞白血病及其发病机制

慢性粒细胞白血病(CML)是一种克隆性多能造血干细胞增生恶性疾病。CML 在国内的发病率为0.36/10000,多发于中年人,男女比例为16∶1。其病程一般分为:慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BP)。目前国内外学者认为其主要发病机制为9号染色体长臂(9q34)上的 Abl 基因与 22 号染色体长臂(22q11)上的 Bcr基因相互异位,形成了短于正常的 22号染色体,即 t(9;22)q(34;11),称为费城染色体(Ph)。该异常染色体上的Bcr-Abl 融合基因是致病的分子基础,该基因的编码产物具有较强的酪氨酸激酶活性,使大量底物磷酸化,激活下游信号通路,干扰造血干细胞一系列的细胞增生、凋亡及黏附信号,导致血细胞过度增殖、凋亡受阻及不成熟细胞提前释放至外周血,进而引起CML的发生[1]。

慢性粒细胞白血病的治疗方案

CML患者在给予化疗、干扰素α治疗和异基因干细胞移植等传统治疗后大多能够得到缓解,但很少能获得主要分子学缓解(MMR)。2001年首次报道了针对 CML 分子发病机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——甲磺酸伊马替尼(Imatinib),将 CML 的治疗带入了分子靶向治疗阶段。目前,治疗CML 的首选药物是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。已经上市的治疗CML-CP的一线药物有伊马替尼、达沙替尼(Dasatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、博舒替尼(Bosutinib)和帕纳替尼(Ponatinib),其中伊马替尼及第二代 TKIs,主要用于初始阶段患者的治疗。2012年,美国FDA批准了博舒替尼等用于难治CML患者[2]。

1、伊马替尼一线治疗CML

伊马替尼是苯胺嘧啶类 Bcr-Abl TKI。2001年美国FDA批准伊马替尼用于治疗干扰素α治疗失败后处于CP和BP的CML 的患者,它是第一个被批准用于治疗CML的TKI。2002年12月伊马替尼被批准作为CML初治患者的一线治疗药物,它能阻断磷酸腺苷(ATP)与Bcr-Abl酪氨酸激酶催化中心位点的结合,竞争性抑制Bcr-Abl自身磷酸化和底物磷酸化,即在信号转导途径的水平上,达到抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的目的,起到治疗CML的作用。

1.1 标准剂量

伊马替尼作为治疗 CML-CP 的一线药物,成人推荐剂量为400 mg/d 。在第二代TKIs出现前,对于使用标准剂量伊马替尼治疗失败的 CML-CP 患者,临床上通过提高伊马替尼剂量到600 mg或800mg,使患者的病情得到缓解。尤其是细胞遗传学缓解失败患者增大剂量后能获得较高的完全细胞遗传学缓解(CCyR),但毒性也出现相应的增加。儿童推荐剂量为300mg/m2最大使用剂量为400mg)。伊马替尼有时会引起肠胃发炎。服用伊马替尼时应当与食物和一大杯水一起服用,以减少胃肠道不良反应。

1.2 有效性及安全性

在IRIS(International Randomized Study of Interferon and STI571)试验中,伊马替尼确立了作为初始治疗CML的“黄金标准”。1106例未接受过治疗的CML-CP患者随机接受干扰素α和低剂量的阿糖胞苷(IFN-α/Ara-C)的组合治疗或者单独400mg/d 剂量的伊马替尼治疗。19个月后,发现使用伊马替尼治疗效果要明显比IFN-α/Ara-C组合治疗效果好,伊马替尼治疗组CCyR率达到76.2%,而IFN-α/Ara-C治疗组CCy R率只有14.5%(P<0.001)。使用伊马替尼治疗组合的患者,只有14.3%因治疗失败或者副作用过大而停止继续治疗或转向其他治疗,而使用IFN-α/Ara-C 组合治疗的患者,有 89.2%的患者因治疗失败或者副作用过大,而停止继续治疗转向伊马替尼治疗[3]。

1.4 药物禁忌

对该药物过敏者禁用该药,孕妇应避免使用该药。心力衰竭、嗜酸性心肌炎患者使用该药时应监控该药物。

2 达沙替尼——第二代TKI药物问世

达沙替尼是第一个用于 Bcr-Abl 耐药的第二代 TKI,属于噻唑羧酰胺类药物,它可以与活化或非活化状态下的 Bcr-Abl融合基因的 ATP 结合位点结合,抑制蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化,使Ph(+)细胞的增生受到抑制或者凋亡。其体外抑制活性是伊马替尼的300多倍,它可抑制大部分对伊马替尼耐药的 Bcr-Abl 变异,但是对T315I变异、F317V/L变异,及临床上一些罕见的变异无效,如T315A、V299L等[5]。

2.1 标准剂量

由于达沙替尼的半衰期较短,最初被批准的使用剂量为每天2次。然而临床研究发现,每天1次的剂量有助于减轻药物的毒性,尤其是体液潴留及骨髓抑制,同时治疗效果几乎不变。达沙替尼作为治疗CML-CP的成人推荐剂量为100mg/d;对于效果不显著的患者,剂量也可增加到140mg/d;对于晚期的CML使用剂量为140mg/d。达沙替尼采用口服形式给药,用药期间禁忌葡萄柚汁类食物。

2.2 有效性及安全性

达沙替尼于2006年经美国FDA批准用于治疗不能耐受伊马替尼或对伊马替尼耐药的CML-CP、AP和BP患者。经过不同的单一药物随机试验表明,达沙替尼能使患者获得更好的CCyR和MMR。在一项活性研究试验中,对比了达沙替尼每天2次、每次70mg的剂量,与800 mg 高剂量的伊马替尼治疗对伊马替尼耐药的150名CML-AP患者。经过6年的临床试验,发现达沙替尼的疗效明显优于伊马替尼。

2.3 药物禁忌

对该药物过敏者禁用该药,应避免与抗血小板药物合用。

3 博舒替尼——第二代 TKI 抑制剂

博舒替尼是第二代 TKI 抑制剂。它能抑制除T315I和V299L突变的大多数对伊马替尼耐药的Bcr-Abl突变。

3.1 标准剂量

博舒替尼于2012年经美国 FDA 批准用于对先前治疗已产生耐药或者耐受的 CML 患者。成人推荐剂量为每日1次、每次500mg。对于耐药严重的患者,剂量可适当增加到600mg/d。博舒替尼片采用口服给药。

3.2 有效性及安全性

在最近报道的一项关于博舒替尼Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,向288 例对伊马替尼不耐受(n=88)或产生耐药(n=200)的CML-CP 患者给予博舒替尼治疗方案。2年后,53%的患者获得MCyR,41%的患者获得CCyR,2年无进展生存期和总生存期分别为79%和92%[27]。对118名伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼治疗都失败的CML患者使用博舒替尼治疗28.5个月后,有32%的患者获得MCyR,24%的患者获得CCy R。博舒替尼对在使用达沙替尼和尼罗替尼治疗后引起的多种 Abl 突变也同样有效[6]。在一项Ⅲ期临床试验中,对新确证的502例CML-CP患者进行了临床试验,博舒替尼的剂量为500mg/d(n=250),对照品伊马替尼的剂量为400mg/d(n=252)。12个月后,两者的 CCy R 率比较接近(70% vs. 68%);然而,博舒替尼的MMR率达到41%,而伊马替尼为27%;而且,使用博舒替尼治疗的患者病情转化为AP或者BP的转化率比伊马替尼小(2% vs. 4%)[7]。

3.3 药物禁忌

对本品过敏者应禁用该药。孕妇及哺乳期妇女应避免使用该药。

伊马替尼、达沙替尼及博舒替尼优劣势对比

以Bcr-Abl融合基因为靶标的TKIs在治疗CML方面取得了巨大的成功。但是在药物治疗过程中不可避免地会产生耐药突变,而且均有不同程度的毒副作用。第一代TKI代表性药物伊马替尼对未使用过其他 TKIs 治疗的初始患者有很好的疗效,但是患者用药后很容易发生 Bcr-Abl 基因突变而耐受或者耐药。第二代 TKIs 达沙替尼、博舒替尼对大部分 Bcr-Abl 基因突变有效,对伊马替尼产生耐受或者耐药的患者有较好的治疗效果,但是均对T315I突变无效。另外,非酪氨酸激酶抑制剂高三尖杉酯碱主要用于难治性CML患者。因此,在临床治疗中,应根据患者病情的发展阶段,用药、耐药情况及药物本身的疗效和毒副作用等综合评估,合理选择药物进行治疗,充分发挥药物疗效和提高药物使用安全性。

慢性粒细胞白血病治疗前景

目前,异基因造血干细胞移植(HSCT)仍然是唯一可能治愈慢性粒细胞白血病的方法。因为慢粒患者以老年人为主,且常伴有疾病。HSCT在慢粒中的应用有一定的局限性。随着人们对肿瘤异常甲基化状态认识的加深,对慢粒发病机制的进一步研究,以及第二代测序技术对慢粒潜在靶点的探索,新药的临床研究不断涌现,相信在不久的将来,慢粒患者的疗效和长期生存将会得到显著提高。

参考文献

[1]罗咏梅, 郑筠. 慢性粒细胞白血病临床治疗药物选择[J]. 中国药房, 2014(34):3239-3243.

[2] Shami PJ. How to choose frontline therapy for chronic my-elogenous leukemia:so many drugs,not so many patients[J]. J Natl Compr Canc Netw,2012,10(1):112.

[3] Marin D.Initial choice of therapy among plenty for newlydiagnosed chronic myeloid leukemia[J]. Hematol Am SocHematol Educ Program,2012(1):115.

[4] Druker BJ,Talpaz M,Resta DJ,et al. Efficacy and safe-ty of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinasein chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med,2001,344(14):1 031.

[5 ] Kantarjian HM,Larson RA,Guilhot F,et al. Efficacy ofimatinib dose escalation in patients with chronic myeloidleukemia in chronic phase[J]. Cancer,2009,115(3):551.

[6] O’Brien SG,Guilhot F,Larson RA,et al. Imatinib com-pared with interferon and low-dose cytarabine for newlydiagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia[J]. NEngl J Med,2003,348(11):994.

[7] de Lavallade H,Apperley JF,Khorashad JS,et al. Ima-tinib for newly diagnosed patients with chronic myeloidleukemia:incidence of sustained responses in an inten-tion-to-treat analysis[J]. J Clin Oncol,2008,26(20):3 358.

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