一部分疾病表现很重的患者，可能还没等到接受诊断就死亡了
撰文 | 田为
患病那年，小佳（化名）才6岁。
家人带她去了很多医院，看了很多不同科室的医生，也得到过很多不同的诊断：幼年特发性关节炎、疣状黄瘤、色素沉着绒毛结节性滑膜炎……
但疾病一直在进展。今年10月来到北京儿童医院时，她已经12岁了，疾病导致她严重营养不良，手脚、肩膀等全身多处关节严重畸形，不得不蜷在轮椅里。
这一次，她终于被确诊了。经北京儿童医院罕见病中心会诊，小佳被确诊为播散性黄瘤累及侵袭性关节炎，她是全球已被报道的第二例患者。
艰难的确诊之路
最开始，小佳只是双肩关节出现了明显的肿胀。之后，双肩、双肘、双腕、双膝、髋及双踝关节陆续出现肿胀，影像学检查也提示关节腔有积液，滑膜增厚。
这些都符合关节炎的临床症状，因此此前的大多诊断均集中于幼年特发性关节炎。医生开具了对症治疗的药物，但效果不好。后来换成生物制剂，仍然无法阻止病情的发展。
由于小佳的双手指甲边缘、肩膀、口腔等处长有淡黄色的团状型丘疹，她也曾被诊断为疣状黄瘤。这些疾病可以解释出现在她身上的一部分疾病特征，但都无法解释病情的全貌。
小佳的双手 图源/北京儿童医院，下同
抱着最后一丝希望，小佳一家人奔赴北京，挂了北京儿童医院免疫科主任毛华伟的门诊。“淡黄色的团状型丘疹其实就是黄瘤，当时的症状已经比较明显了，加上我之前见过这种病，此前医生对关节炎的对症治疗效果都不好，所以我判断她得的可能是一种罕见的组织细胞病，只是表现出关节炎的症状。”他说。
一份提示组织细胞病的院外病理报告进一步佐证了毛华伟的猜想。经过大量查阅文献，结合既往病史、病理，免疫科团队给出了三种疾病鉴别诊断：脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester，ECD）、播散性黄瘤、多中心网状组织细胞增生症（MRH）。
“我们怀疑是这3个疾病中的一种，但说实话我们也没办法肯定地下结论，”毛华伟说，“医院的罕见病中心基本每周三都会有一次多学科联合门诊（MDT门诊），我们就提出了会诊申请。”
在北京儿童医院门诊楼六层的会诊中心里，血液二科、骨科、内分泌遗传代谢科、口腔科、影像中心、病理科等科室专家进行了一次会诊讨论，大家的结论是此病应该属于组织细胞增生症，建议再取活检送病理，以确定具体的类型。
毛华伟称，小佳确诊的难点在于，她的病理结果和临床表型不太一致，“组织细胞病引起对称性多关节破坏并伴有皮肤和黏膜受累的疾病中，最常见的是MRH，但她的病理不符合MRH，更偏向于ECD、幼年性黄色肉芽肿和播散性黄瘤，但后者很少会出现侵袭关节炎的现象”。
为了提高准确性，小佳在北京儿童医院先后做了2次病理检测，同时病理又送去院外一次。
最后，依据病理结果，结合小佳的临床表现、影像学结果等，经专家们多次讨论，确定小佳患上的是播散性黄瘤，并累及导致侵袭性关节炎。此时距离小佳去免疫科门诊就诊，过去了3周左右。
“病理是诊断的金标准，所以诊断主要还是根据病理，诊断过程中我们发现国外此前报道过一例播散性黄瘤导致侵袭性关节炎的病例，不过小佳关节炎和骨破坏的程度比那一例更严重。”毛华伟说。
MDT门诊是疑难罕见病确诊最有效的途径
小佳的遭遇并不是个例。消除罕见病患儿诊断壁垒全球委员会于2019年发布的《消除罕见病患儿诊断壁垒调查结果和建议报告》显示，我国罕见病患者的平均诊断时间为5-7年，患者在确诊前至少需要拜访8名医生，40％的罕见病患者都至少曾被误诊过一次。
国家儿童医学中心罕见病中心主任、北京儿童医院党委书记、功能神经外科专家张国君也发现过类似的情况：家属不清楚该挂哪个科室的号，好不容易来了北京儿童医院，干脆相关的号都挂一遍，“1个人能挂好几个号”。
遇到一些复杂的病症时，专家也会困惑，这个症状按理说属于某个疾病的典型标志，但为什么患者身上还会出现非该疾病的其他症状？
为了解决院内的这些问题，同时肩负起国家儿童医学中心的职责，今年2月28日，北京儿童医院成立了国家儿童医学中心罕见病中心，设立罕见病MDT门诊和罕见病病房。
临床分科越来越细是现代医学的一种发展趋势，MDT的优势很明显——能够集中来自不同专科的专家的知识。张国君印象很深，有一次会诊，几个专家围在一起讨论了很久还是没有头绪，另一个有事耽误了点的专家来了一看，就“破案”了，“他恰好对那个病很感兴趣，了解很深”。
“我们一般请5-7个专家一起会诊，这些专家聚在一起还解决不了问题的，就再请其他相关专科的专家，最多的一次，一共22个专家会诊1个病人。”张国君说。
专家们在远程会诊中心会议室会诊
医师可以向门诊部提出会诊申请，患者家长也可前往医院门诊一层的疑难罕见病咨询台提出申请。不过，主治医师级别的专科秘书会审核患者的申请，判断疾病是否达到了需要申请会诊的复杂程度。一旦纳入MDT，所有检查全部走绿色通道，争取在最快的时间出结果。
罕见病被世界卫生组织定义为患病例数占总人口0.65‰-1‰的疾病。一部分如杜兴肌营养不良、脊肌萎缩症、线粒体病等遗传代谢病，虽然发病率低，但在临床中较为常见，也较易被诊断。另一部分则像小佳患上的疾病一样，确诊难度很高。
“能上MDT的都是筛选后的疑难病例。”张国君称，罕见病中心成立至今，从几百个病例中筛选出61例进行了会诊，会诊病例的确诊率达85%，还有9例目前仍未得出明确的诊断结果。“这9例就在我们全院揭榜挂帅，谁能带头诊断了，或者找到了好的治疗方法，能得到全院的瞩目，也能形成正向的鼓舞力量。”
改变罕见病诊疗现状，MDT能做什么？
由于播散性黄瘤病累及全身多发关节是一种组织细胞疾病，属于血液科的范畴，确诊之后的小佳从免疫科转至血液二科进行下一步治疗。
据该科副主任张蕊介绍，播散性黄瘤病又叫系统性幼年黄色肉芽肿，该病非常罕见，累及全身多发关节在北京儿童医院是第一例，国内外尚无针对此病的统一的治疗方案，目前是按照此前治疗类似的组织细胞疾病的方法进行治疗，并根据小佳的情况及时做调整。
“我们既往治疗过累及其他部位的系统性幼年黄色肉芽肿，当时的（治疗）方案是有效的，但不确定对小佳是否有效，因为她的受累部位很特殊。另一方面，即使治疗有效，关节的畸形能恢复到什么程度都不好说，目前只能先努力阻止病情的进展。”她说。
事实上，这也是众多罕见病患者共同面临的难题。据统计，目前只有大概5%-10%的罕见病已有药物可选。且医学界尚不清楚中国都有哪些罕见病病种，其疾病负担如何、相应的流行病学数据、发病机制等都是未知数。
“比如原发性免疫缺陷病（PID），根据国际上公布的最新数据，医学界已经发现了430多种，但我们估计应该有3110种，也就是还有将近90%是我们未知的。一部分疾病表现很重的患者，可能还没等到接受诊断就死亡了。”毛华伟说。
据张国君介绍，受制于现实因素，目前，国家儿童医学中心罕见病中心的重点在那些有明确药物和治疗手段的罕见病上，通过和海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区等地方的合作，“医院希望一旦给患者确诊了，就有药物治疗，这样无论对家庭还是对社会来说获益是最大的”。
“对于那些治疗手段尚不明确的，我们会积极探索治疗方法，包括把治疗和临床试验进行有机结合，把每一例的治疗过程、药物反应都记录下来，这样慢慢积累，有利于发现新的好的药物方案，”他说，“包括患者带来的外地的资料，我们都会扫描保存、登记在册、定时回访。收集整理并打通隶属不同科室的病例信息也是罕见病中心的重要职责。”
近年来，政府层面越发重视罕见病的诊疗情况。2018年，国家卫健委等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》。2019年，国家卫健委又牵头建立了罕见病诊疗协作网。但细化到具体的诊疗阶段，还有很多亟待改进的空间。
比如各地相继开展的罕见病MDT门诊尚无统一的运行、绩效奖励机制。张国君坦言，参与积极性强的医生大多还是秉承着奉献精神和学术追求去做，也有一些科主任并不愿意参加会诊，“所以需要我这个党委书记来牵头，某种程度上也是起到约束作用”。
此外，由于罕见病的特殊性，患者的平均住院日、医疗费用等绩效考核指标都要远远超出普通患者。张国君认为，出台针对罕见病等疑难杂症的特殊指标，或淡化其在“国考”等公立医院考核标准中的作用，可能更加合适。
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：薛娇
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