“我的博士后李童超，在Cell发论文之前已获得一个大项目的美国奖学金，支持他再做两年博后和三年独立工作，肯定能让他在美国找到好工作。但他就是要回到中国，目前浙大和香港科技大学已经给到他Offer，同时也在面试其他工作。”美国人文与科学院院士、斯坦福大学生物系教授骆利群在2021未来科学大奖周-科学峰会期间，高度评价这位即将回国的博后。
图 | 骆利群（来源：骆利群）
他说的这篇Cell论文，正是前不久刚发表的新论文《用系统时间推移成像揭示嗅觉通路组装的细胞基础》（Cellular bases of olfactory circuit assembly revealed by systematic time-lapse imaging）。李童超是第一作者，骆利群担任通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Cell）
弥补大脑神经发育的细胞生物学和遗传学两者之间的鸿沟
研究中，骆利群和2014年诺贝尔奖得主、美国珍利亚研究园区教授艾瑞克·贝齐格教授（Eric Betzig）合作，借助带有自适应光学校正的晶格层光显微镜，首次发现了一种位于轴突末端的新亚细胞结构试探分枝，在轴突末端接近目标时，该分枝可用于探测目标信号。
之所以选择和艾瑞克合作，是因为对方拥有一台带有自适应光学校正的晶格层光显微镜，这是目前最先进的显微镜。全世界只有三台，艾瑞克的这台搭建时间最早。因此只有和他合作，才能达到相应精度。
合作中，双方借助活体成像，研究了果蝇嗅觉神经环路的发育。一直以来，人们普遍认为环路组装和神经特异性生长，是研究大脑发育的核心要点。大脑在发育时，大量神经元会去搜索神经元以便进行连接，而它们到底如何进行精确定位？这是科学家们十分好奇的问题。
（来源：Cell）
基于此，骆利群团队把果蝇嗅觉神经环路的发育作为研究对象，借此开发出基于果蝇触角-大脑的体外培养系统。随后，使用高分辨率长时段活体成像手段，并借助新型遗传工具，给每个果蝇大脑中累计43种、大约3000个位于触角中的嗅觉神经上标记了少量的单个神经元，当双光子显微镜的活体成像连续进行24小时，30种嗅觉感觉神经、累计90个单个神经元的轴突，从触角长到大脑特定区域的过程得以被发现。
这一发现表明，不同嗅觉感觉神经在寻找目标区域时，会采取不同的策略，在生长行为上也呈现出多样性。
他们还发现了一个非常有意思的现象，当使用微手术切除发育过程中单侧的嗅觉感受神经时，这些神经会彼此生长到错误的对侧目的嗅球。这使得发育过程中左右半脑的重要协同作用得以揭示。
（来源：Cell）
对于多种神经轴突、同时在极小大脑区域内的特异性生长行为，他们也做了系统性对比。结果发现，在寻找目标区域的过程中，不同类型的嗅觉感觉神经，在生长速度、目标区域的选择和确定，以及向目标区域的动态生长过程中，各自采用了不同策略，生长行为也呈现出多样性。
在特意性靶向生长过程中，轴突末端会出现各种形态变化，为此该团队对轴突末端细胞骨架的结构进行了观察。
和此前教科书中的经典模型相反的是，相比单个神经在培养皿中的生长，骆利群等人发现当神经在大脑中生长时，会呈现出不同、乃至相反的细胞骨架。这说明观测活体大脑内部神经的生长，可帮助了解在培养皿中无法重现的正常神经发育。
（来源：Cell）
概括来说，骆利群团队研发出了大脑环路发育的高分辨率成像的活体组织培养技术，并对30种嗅觉感受神经轴突的特异性目标导向的生长行为，进行了首次系统性观察。而诺奖得主团队提供的显微镜技术，让活体成像的极限得到拓展，也增加了人类对于大脑环路发育的认识。
其最大突破在于建立出一套可用于果蝇大脑神经环路发育的活体成像系统，这让大脑神经发育的细胞生物学和遗传学两者之间的鸿沟得以弥补。
既不是太简单也不是太复杂的果蝇
骆利群表示，之所以使用果蝇，是因为它是生命科学研究中一种非常广泛的模型生物，涉及到很多遗传学方面的基本概念，比如基因、突变、染色体等.
最早在1909年，美国生物学家与遗传学家摩尔根（Thomas Hunt Morgan）开始培育果蝇研究遗传学，因此果蝇遗传学非常发达，这对其他生物学研究也大有裨益。比如胚胎发育、生物钟转动、先天免疫系统的发现等，都是从果蝇身上有了最初的发现。
（来源：Cell）
就神经系统来说，果蝇的优势在于其神经元数量远远少于人类，同时又不至于太少。具体来说，人类有1000亿个神经元，小鼠有10亿个神经元，线虫有300个神经元，果蝇则有20万个神经元。可以看到，果蝇的神经元数量处于中间段，既不是太简单，也不是太复杂，非常方便用于研究。
更重要的是，果蝇的嗅觉系统和人类嗅觉系统很相像，即不同生物处于不同的生命枝。而从果蝇身上学到的东西，对于了解哺乳动物也大有帮助。
（来源：Cell）
光学成像给神经发育学研究带来的影响
而此次和诺奖得主的合作，也说明光学成像给神经发育学研究带来了很大影响。骆利群说，研究发育时肯定要观测发育过程，这就得用到成像显微镜。与此同时光学成像的进步，比如高精度时间和空间成像技术也给功能神经元的研究带来了重要影响。
他表示，该研究取得成功的另外一个关键要点在于，使用遗传学办法来标记单个神经元。大脑里有很多神经元，如果所有神经元都被标记，就会什么都看不清。为此其实验室专门设立专项，使用遗传学方法来标记单个神经元，加上先进的光学技术，最终完成了该课题。
几十年来，生物技术、成像技术以及计算机技术都在快速迭代，但骆利群始终能跟得上最新技术发展，问及原因他表示这并不难，其中优秀的博士后和合作者必不可少。比如该研究取得好结果的原因之一，就是骆利群有很好的遗传学方法，而诺奖得主合作方则有很好的光学技术。
另外他觉得，撰写教科书对他也大有帮助，因为要综述整个领域。在《神经生物学原理》的书里，他专门撰写整整一章，来讲解技术神经科学中的重要技术，目的是让学生不仅能学习已有知识，还能获悉技术发展过程。
二十年来，多次回国授课和访问
骆利群早年赴美留学，从1996年时开始回到国内高校作报告，如今一晃25年过去，他表示国内科研变化很剧烈。2000年，为改变中国生命科学研究生教学落后的状况，饶毅联合上海生科院吴家睿，在中科院上海分院办了一个研究生课程，并邀请海外专家来授课，后来转至北大和清华举办该课程，甚至吸引到很多本科生来上课。
施一公曾这样评价该课程：“这门课程的开设在当时非常及时，深受学生欢迎，在近十年的时间里成为中国生命科学领域里也许是最知名和最受欢迎的研究生专业课程。”
骆利群说，从2000年到2007年，他连续八年每年都回国参与授课。2008年以后，基本一到两年至少要回中国访问一次。
今年，他还担任了国内主办的未来科学大奖周Program Committee 2021联席主席。他表示，每次回来都能看到中国科研的快速进步，不光研究规模和研究数量在增加，深度和广度也在大幅提高。
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参考：
1、Tongchao Li,Eric Betzig, Liqun Luo et al.Cell
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.030
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