撰文 | nagashi
癌症，一直是人类疾病史上最大的梦魇之一，因其复杂性和难治愈性也被称为“万病之王”。基因突变是导致癌症的关键因素，这些突变位点也常常成为癌症治疗的靶点，由此促进了肿瘤小分子靶向药物的发展。
但值得注意的是，不同类型的癌症往往携带不同的基因突变，这也导致同一种小分子靶向药物只能作用于一种癌症甚至是某种癌症的某个亚型。那么，是否存在这样一个基因突变，它同时存在于多种癌症中，只用设计一种小分子靶向药物就能治疗多种主要人类癌症？
普林斯顿大学康毅斌团队花了十多年的时间来研究一种鲜为人知但却致命的基因——Metadherin（MTDH），它出现在大多数主要人类癌症中，在肿瘤转移中起着关键作用。研究团队设计了一种靶向MTDH相关通路的小分子药物，对乳腺癌等多种癌症类型具有良好的抑制效果，且可以增强化疗和免疫治疗的疗效。
2021年11月29日，康毅斌教授及其博士后沈敏洪等在Nature Cancer期刊同期发表两篇论文，表明靶向MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂——C26-A6，可以抑制乳腺癌的进展和转移，增强肿瘤抗原呈递，并与抗PD-1免疫治疗具有协同作用。
C26-A6的药物毒副作用非常小——在小鼠身上的临床前测试显示没有任何副作用。并且，C26-A6并不仅仅针对某一种特定的癌症，而是针对所有主要类型的癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结直肠癌。
康毅滨教授向《生物世界》表示，这是自己实验室有史以来最重要的工作，希望在两到三年内做好在人类患者身上进行临床试验的准备。
乳腺癌与转移
乳腺癌，其发病率常年位居女性恶性肿瘤首位，因此被称为“粉红杀手”。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，乳腺癌已经取代肺癌，成为全球第一大癌症。
更重要的是，乳腺癌容易发生转移，仅在美国，转移性乳腺癌每年可导致40000人死亡。不仅如此，许多乳腺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫疗法不敏感，极大地影响了患者的治疗预后。
世界不同地区乳腺癌发病率分布图
多年来，康毅斌教授一直专注于研究癌症转移。康教授表示，虽然很多被诊断为早期乳腺癌的女性基本上可以通过手术和治疗治愈，但对一些人来说，可能在5-20年之后，她们还会复发，并且通常是转移性复发，这就像是一颗定时炸弹。
康教授还补充道：“尽管转移性癌症很可怕，但通过弄清楚它们是如何工作的，弄清楚它们对MTDH等关键途径的依赖，我们就可以攻击它们，让它们容易被治疗。”
理想的药物靶点——MTDH
早在2004年，也就是康毅斌来到普林斯顿大学的同一年，伯纳姆研究所的Erkki Ruoslahti首先发现了MTDH基因，它是一种与转移性小鼠乳腺肿瘤细胞附着在血管上有关的基因，但一直未引起人们重视。
直到2009年，康毅斌发表了一篇轰动性的论文，该研究表明，在转移性乳腺癌患者30-40%的肿瘤样本中，MTDH的拷贝数显著增加，并导致了这些肿瘤的转移和化疗耐药性，该基因才吸引了广泛的关注。
康毅斌教授回忆道，当时很兴奋，我们发现了一个与患者不良预后相关的转移基因。我们能瞄准它吗？这是一个大问题，因为当时没有人知道这个鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何已知的人类蛋白质也似乎没有相似之处，也不知道它对正常生理是否重要。
随后，在2014年发表的一系列论文表明，MTDH对癌症的发展和转移至关重要。与此同时，康毅斌团队培育了一群没有MTDH但能正常生长的基因敲除小鼠，这表明该基因对正常生活不是必需的。更重要的是，当这些MTDH敲除小鼠患上乳腺癌之后，它们的肿瘤显著减少，而且这些肿瘤没有转移。
敲除MTDH对小鼠健康无明显影响，且能抑制乳腺癌进展和转移
更令人兴奋的是，他们很快发现前列腺癌也是如此，然后是肺癌和结直肠癌。其他研究小组也证实了类似的结果，适用于肝癌和许多其他癌症。
康毅斌教授表示：“所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对癌症进展和所有与癌症相关的可怕事情都是必不可少的。但它似乎对正常细胞并不重要，即使敲除了这种基因，小鼠也能正常生长、繁殖和生活，所以我们知道这将是一个伟大的药物靶点！”
研制了16年的解药
MTDH的晶体结构显示，该蛋白有两个手指状突起，可以与另一个蛋白SND1表面的两个口袋状结构结合。这就像两根手指插在保龄球洞里一样。
基于这种结构，康毅斌团队有了新的、阻断MTDH相关通路的想法——通过一种小分子抑制剂竞争性地与SND1结合，这将抵消MTDH的危险影响。因此，他们仔细研究了普林斯顿大学化学系的小分子筛选中心，终于找到了一种小分子化合物——C26-A6，恰好可以填满SND1那两个深口袋中的一个，破坏了MTDH与SND1的相互作用。
康毅斌教授说道：“我们从晶体结构中知道锁眼的形状，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙。”
C26-A6竞争性与SND1结合，破坏MTDH与SND1的相互作用
当然，实际过程是十分具有挑战性的，文章的第一作者沈敏洪表示，筛查花了两年时间，前期没有任何进展，直到有一天，他们在高通量筛选分析平台上看到了显著的信号变化。“那一刻，我们知道这种化合物确实存在，而且我们找到了它！”他兴奋地说。
至此，距离发现MTDH的2004年已过去了16年之久，这种化合物的发现无疑是十分重要的。虽然，康毅斌团队证实敲除MTDH可以避免肿瘤转移，但这并不能帮助患者，因为他们的基因无法重写。
康毅斌表示：“2014年，我们展示了如果在出生时就敲除这个基因会发生什么。这一次，我们表明，在肿瘤已经完全发展成致命的癌症后，我们依然可以消除这个基因的功能。我们发现，无论是从基因上还是从药物上阻断MTDH，都能达到相同的抗肿瘤效果。”
两种机制，没有副作用
如今，康毅斌团队已经证明，MTDH促进肿瘤发展有两个主要机制：帮助肿瘤在生长或化疗治疗过程中存活；阻止来自被肿瘤侵袭器官的警报。
实际上，我们的免疫系统被设计成防御系统，而不是进攻系统。因此，如果免疫系统不能识别入侵者，它就不会提供任何帮助，而MTDH-SND1复合物正抑制了向免疫监视系统传递癌细胞危险信号的途径。
通过小分子抑制剂C26-A6破坏MTDH-SND1复合物可抑制乳腺癌的进展和转移
从这一点来看，MTDH就像是一个“汉奸”，不仅不参与保家卫国，还帮助敌人（癌细胞）欺压百姓（正常细胞）。正所谓“攘外必先安内”，想要治疗转移性肿瘤，就要抑制MTDH-SND1复合物，从而重新激活免疫监视系统，促进肿瘤免疫。
康毅斌教授说：“现在，有了这种药物，我们可以重新激活警报系统，使肿瘤对化疗和免疫疗法更加敏感。并且，对于正常组织细胞而言，这种药物不会损伤其功能。本质上，MTDH是一个典型的‘癌症适应症基因’，是恶性细胞生存和发展所必需的。”
结语
总而言之，康毅斌团队通过两篇Nature Cancer论文表明，一种靶向MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂——C26-A6，可以破坏了MTDH与SND1的相互作用，重新激活免疫监视系统，抑制乳腺癌等广泛类型肿瘤的进展和转移，并能与化疗、免疫治疗等产生协同作用，增强抗肿瘤效果。
C26-A6可以增强化疗和免疫治疗的疗效
康毅斌教授说道：“在内部，肿瘤细胞需要MTDH来生存，在外部，肿瘤细胞需要它来躲避免疫系统。因此，当你有一种药物可以同时阻断这两种重要的机制——癌细胞的生存和逃逸，那将会取得很明显的治疗效果。”
更重要的是，正如论文中所说的，C26-A6的药物毒副作用非常小——在小鼠身上的临床前测试显示没有任何副作用。并且，C26-A6并不仅仅针对某一种特定的癌症，而是针对所有主要类型的癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和结直肠癌。
目前，康毅斌团队计划进一步优化C26-A6等一系列靶向MTDH-SND1复合物的小分子抑制剂，希望在两到三年内做好在人类患者身上进行临床试验的准备。也许在不久的将来，这类药物将成为一种治疗广泛癌症类型的抗肿瘤疗法。
康毅滨（左），沈敏洪（右）
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00280-y
https://www.nature.com/articles/s43018-021-00279-5
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