变废为宝!对阿尔茨海默病无效,但或能用来治癌症

2021-11-29 07:49:31 学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

《自然-癌症》的一项新研究再次展现了已有药物宝库具有的巨大潜力,对一种疾病失效或过时的药物说不定能在别的疾病战场上发挥作用。

BACE1抑制剂曾经是治疗阿尔茨海默病的潜力药物,科学界对它也表示出极大的期待。原因是BACE1蛋白对大脑产生β-淀粉样蛋白斑块有重要作用,而后者正是阿尔茨海默病的主要标志之一。

因此研究者曾推测抑制BACE1功能则能减少淀粉蛋白斑块,从而用来治疗阿尔茨海默病。但是临床试验的结果却让人大失所望,BACE1抑制剂在治疗轻、中度阿尔茨海默病中的疗效并不明显,相关领域也停止了继续使用BACE1抑制剂。

但实际上,BACE1同样会在一类出现在肿瘤微环境的免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的表面表达。 TAM有两种类型,其中占据大部分的是促进肿瘤生长、导致药物抵抗的类型pTAM,还有一类sTAM则能够抑制肿瘤生长。 “如果能够开发一种方法来操纵两者的比例,那么就能够更好地治疗包括胶质母细胞瘤在内的许多癌症,”领导该研究的鲍仕登教授表示。

他们通过药物筛选过程,找到了一种BACE1抑制剂MK-8931能够有效应对pTAM。研究者尝试在人类胶质瘤细胞模型进行了测试,结果发现,当MK-8931存在的情况下,pTAM能够被重编程成sTAM,并且能促进巨噬细胞对胶质瘤细胞的吞噬作用。

▲MK-8931可以治疗小鼠胶质瘤(图片来源:参考资料[2])

从观察的结果来看,sTAM的数量越多就越能有效地清除肿瘤细胞

此外,这种药物在与低剂量的辐射结合时能够取得更好的效果,因为辐射能够使TAM更容易渗透到肿瘤中去。

不过,为什么BACE1抑制剂能够促进TAM类型的转变还不太清楚。研究目前找到了三个可能有联系的分子:白介素-6(IL-6)、IL-6的受体(sIL-6)以及STAT信号通路有关的STAT3。

这些分子都会在pTAM上大量地表达,但是在sTAM上却很少见。它们会与BACE1共同构成一条特殊的信号传递通路,维持pTAM的状态。因此当我们干扰了BACE1的功能时,整条通路的信号就会被阻止,因此朝着sTAM转变。

尽管BACE1抑制剂对阿尔茨海默病没有什么疗效,但是它的安全性已经得到了证实,这意味着如果需要将其再次利用来抵抗癌细胞会非常方便。“比如verubecestat已经批准在人体中使用,”鲍仕登教授表示,“这会加速将我们的基础研究转向临床应用。这是药物再利用的巨大优势。”

参考资料:

[1] Drug designed for Alzheimer's disease may hold promise for treating glioblastoma. Retrieved Nov 25th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-11-drug-alzheimer-disease-glioblastoma.html

[2] Kui Zhai et al, Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00267-9

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