肺癌irAE什么时候发生？该如何处理？免疫治疗能否重启？上海市胸科医院专家一文解惑！|免疫|内分泌|治疗|甲状腺|肺癌|肿瘤

*仅供医学专业人士阅读参考

说道说道免疫治疗不良反应的问题。

肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症。数据显示，在2020年的全球肺癌新发病例中，约有37%来自中国；而全球因肺癌死亡的病例中，39.8%来自中国。

最新临床研究显示，免疫治疗可为早期肺癌患者、可手术的局部晚期肺癌患者带来更多的生存获益。

免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线、二线重要的治疗策略之一。免疫治疗就像给免疫系统“松绑”，让它更好地攻击癌细胞，但这也增加了免疫系统攻击正常组织的风险，可能造成免疫治疗不良反应（irAE）。医学界肿瘤频道诚邀上海交通大学附属胸科医院聂蔚教授就肺癌irAE的监测与管理进行观点分享，传递学术之声。

irAE“神出鬼没”，

评估与监控不能缺

肺癌临床诊疗形势依然严峻，晚期肺癌5年生存率仅为5％左右。随着免疫治疗问世，晚期肺癌5年生存率大大提升，达到了15％左右。免疫治疗给晚期肺癌患者提供长生存可能的同时，也带来了免疫治疗不良反应的问题。

聂蔚教授指出：

从发生部位来看，irAE可能发生在全身治疗后的各个脏器及组织，包括头颅、神经系统、眼睛、甲状腺、心脏、肺、肝脏、消化道、肾脏、胰腺、皮肤、黏膜及肌肉骨骼组织等。这些不良反应多数较为轻微，经过恰当的治疗和处理能够达到缓解；

从发生时间来看，irAE可能发生于治疗后的任一时间段，通常发生于初次治疗后的几周至几个月内。值得注意的是，接受免疫双药联合治疗的患者，比如PD-1联合CTLA-4，该患者出现免疫治疗不良反应时间可能提前，症状亦可能加重。

这也提醒临床医生，予患者免疫治疗时，应做好基线评估。在治疗过程中，及时做好细致的监控，包括患者症状、体征、血液学指标及影像学变化，以尽早识别和预判严重irAE的发生，从而改善患者预后。

肺癌irAE什么时候发生？该如何处理？免疫治疗能否重启？上海市胸科医院专家一文解惑！

不同ICIs间irAE发生是否存在差异？

目前，临床常用免疫ICIs主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂三大类，其irAE的发生与严重程度存在差异。

谈及irAE发生率及严重程度时，聂蔚教授表示：“既往研究证明，CTLA-4抑制剂irAE发生率较高，达到75%（其中24%～43%为3级以上），PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂 irAE发生率相对较低。例如：

CTLA-4抗体伊匹木单抗最常见的irAE为皮肤和胃肠道毒性。

PD-1抗体帕博利珠单抗常见的irAE为皮肤、肺及甲状腺毒性；

另一大PD-1抗体纳武利尤单抗主要的irAE为内分泌毒性。

PD-L1抗体中阿替利珠单抗与度伐利尤单抗最常见的irAE为内分泌毒性。”

了解并熟悉irAE谱有助于临床医生及时告知患者和家属irAE事件及发生的可能性，并辅助患者在出院后监控irAE的发生，并及时将异常表现反馈给经治医生，以尽量减少严重irAE的发生。

irAE该怎么应对？

从治疗模式层面而言，免疫治疗从既往单药治疗模式，进化迭代至现有的联合治疗模式，包括与化疗、抗血管生成药物、放疗及其他ICIs的联合。同时，irAE也给临床诊疗工作带来了极大的挑战。

该如何处理irAE？

聂蔚教授指出：“首先需强调的是预防和减少不良反应的发生，这就需要临床医生与患者建立良好的沟通关系。在治疗前，临床医生应详细向患者及家属交代免疫治疗风险和常见不良反应，提醒患者出院后自行做好监测工作，如出现异常情况，及时和临床医生沟通，采取相应的处理措施。”

另外，临床医生在免疫治疗前的工作具有重要作用。聂蔚教授分析道：“治疗前需记录患者病史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病以及器官特异性疾病等。血液学和心功能等基线评估同样不容忽视，在确保安全性的前提下，才能开启免疫治疗。在下一次免疫治疗开启之前，同样需评估对应的基线指标。在此过程中，有部分患者可能已发生亚临床器官损伤，却未出现临床症状，此时若予以患者免疫治疗，可能会使患者进展至严重不良事件。”

选用免疫治疗药物又有哪些考量？聂蔚教授强调：“应选择在适应证范围内，毒副反应较小的药物。值得一提的是，即使患者发生了irAE，也无需过度担忧，可以根据患者的症状、体征及实验室检查等，确定irAE诊断和分级。立足于高级别循证医学证据，给予患者停药、激素治疗或多学科诊疗（MDT）等处理措施。经过规范处理，大部分irAE能得到缓解。”

免疫治疗能否重启？

部分肺癌患者或许会因严重的irAE而停止用药，由此引出的免疫重启问题受到了临床医生与患者广泛的关注。

首先，需考虑是否应该免疫重启。聂蔚教授谈道：

“根据国内外相关指南推荐：

一级irAE不影响免疫治疗的继续使用；

二级irAE待疾病缓解后可重启免疫治疗；

三级irAE发生后是否重启免疫治疗，应谨慎考虑；

四级irAE发生后不建议重启免疫治疗。

需引起关注的是，对于部分高致死性irAE，如免疫治疗相关心肌炎，即便为二级，则不建议重启免疫治疗。相关研究表明，免疫相关神经症状出现后，重启免疫治疗需谨慎判断。总体而言，重启免疫治疗基于获益大于风险的原则，重启前应和患者及家属充分沟通，取得理解。必要时采用MDT模式，制定完善的治疗计划。”

其次，对于免疫重启的时间问题，聂蔚教授表示：“在发生三级irAE之前，肿瘤已达到客观缓解的状态，则免疫治疗无需立即重启。此时，患者体内或存在长期的免疫记忆，对肿瘤具有抑制作用。待肿瘤进展时，再考虑免疫重启。三级irAE发生之前，肿瘤未产生充分应答或没有应答，此时可以考虑免疫重启。重启的同时同样需做好仔细完备的监控工作，以避免严重不良事件的出现。”

免疫重启后有哪些注意事项？

聂蔚教授指出：“免疫治疗重启可考虑更换其他免疫治疗药物。在肺癌领域，目前尚未出现高级别循证医学证据支持免疫重启能为患者带来长期获益。部分小样本研究提示，免疫重启能为部分肺癌患者带来生存获益，但这种获益同样伴随着高风险。现有数据显示，大约有30％~50％患者免疫重启后可能再次发生irAE，约有10％的患者在免疫重启后可能出现免疫相关性死亡。”

免疫治疗目前已从NSCLC拓宽到小细胞肺癌（SCLC）领域，也正从晚期治疗向术后辅助治疗及术前新辅助治疗进军，从后线治疗拓展至一线治疗，治疗人群甚至从驱动基因阴性患者逐步扩展至驱动基因阳性患者。随着ICIs的广泛应用，irAE的发生将涉及更多人群，严重的不良反应可能导致治疗中断甚至威胁患者生命，因此必须高度重视，规范处理。

专家简介

聂蔚教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
副主任医师、医学博士、博士后
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
以第一负责人承担国家自然科学基金1项
《肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的中国专家共识》执笔专家
以第一、通讯作者在JNCCN、Intensive Care Medicine、BMC Medicine、Cancer Letters、OncoImmunoloy等杂志发表SCI论文40余篇

参考文献：

[1] BertrandA, KostineM, BarnetcheT，et al. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies：systematic review and meta-analysis[J]. BMC Med，2015，13:211. DOI： 10.1186/s12916-015-0455-8.

[2] 2021版《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：大力

本文审核：上海交通大学附属胸科医院聂蔚

责任编辑：Sweet

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