AMPK，是细胞内的营养感知器，在能量短缺时会被激活，通过抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂类代谢来恢复能量平衡。糖尿病药物二甲双胍之所以能跻身抗衰界顶流，就与它能够激活AMPK的能力脱不开关系。但处方药的身份对很多读者来说毕竟是道迈不过去的坎，而其他AMPK激活剂的应用和研究又很有限，难道我们就眼睁睁看着大好靶点却无法干预？
近日，欧洲科研团队发现一种已经进入II期人体临床试验的新型AMPK激活剂O304，能通过模拟运动带来的益处，改善衰老小鼠的高血糖、胰岛素抵抗、心脏功能以及运动能力。该研究成果于11月18日发表在知名国际科研期刊Nature子刊上[1]。
随着年龄增长，人体内的AMPK活性不断降低，机体出现能量代谢紊乱。而运动后出现的能量和葡萄糖减少能够激活AMPK，带来许多健康益处。因此运动对于老年人的意义重大。但受限于身体状况等原因，许多老年人欲运动而不得，为此研究人员探究了AMPK激活剂O304能否在老年人体内模拟运动带来的好处。
实验中，为了排除糖尿病等疾病干扰，专注于研究O304对衰老的影响，选择的实验对象是体型正常偏瘦的衰老小鼠。但即使体型偏瘦，小鼠的代谢功能、心脏容量和血管柔韧性也会因衰老受到影响。
研究发现，喂食AMPK激活剂O304后，衰老小鼠的每搏输出量、心输出量和舒张末期容积均显著增加，心率与胰岛素水平大幅降低，这表明小鼠的心脏功能、胰岛素抵抗均出现改善，与运动带来的效果相似。
此外，AMPK激活剂O304还骗过了小鼠的心脏，让心脏以为小鼠真的每天在挥汗如雨地运动，从而产生了一些运动适应性变化，例如心脏重量增加、心肌毛细血管密度提高。
需要注意的是，AMPK激活剂O304其实是瑞典生物公司Betagenon研发的药物，而该研究的通讯作者Helena Edlund是Betagenon的联合创始人，利益相关性较强。因此实验结果是否能够转化为可行的方案，还需要进一步验证。
但也因为背后有钱有人有靠山，O304相关研究得以快速发展，已经走出实验室，开始在人体临床试验中检验它治疗糖尿病肾病、2型糖尿病、心力衰竭、肥胖、非酒精性脂肪性肝病等疾病的功效。
目前走得最远的是对糖尿病的治疗，已完成IIa期人体临床实验。结果显示，O304可有效改善糖尿病患者的葡萄糖稳态、血压和小腿肌肉外周微血管灌注[2]。美中不足的是，O304在实验中的生物利用度较差。为此，Betagenon又研发了一种新配方的O304，提高了其生物利用度，目前已被批准开展临床桥接实验[3]。
图注：O304可用于治疗的疾病及其潜在作用机制（注：来自官网）[4]
总而言之，本实验指出了一个新的可能，未来我们不用运动也能享受运动的好处，躺着变“寿”将成为现实。
研究者介绍
Helena Edlund
Helena Edlund教授，瑞典分子生物学家，瑞典皇家科学院院士，生物制药公司Betagenon的创始人及股东。
Edlund的主要研究方向为2型糖尿病和胰岛β细胞功能，发表了大量关于β细胞分化、β细胞功能、胰腺发育和2型糖尿病的论文。2000年，她凭借在控制β细胞特性和葡萄糖稳态方面的工作贡献，获得了欧洲糖尿病研究协会颁发的Minkowski奖。
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参考文献
[1] Ericsson, M., Steneberg, P., Nyrén, R., & Edlund, H. (2021). AMPK activator O304 improves metabolic and cardiac function, and exercise capacity in aged mice. Communications Biology, 4(1). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02837-0
[2]Steneberg, P., Lindahl, E., Dahl, U., Lidh, E., Straseviciene, J., Backlund, F., Kjellkvist, E., Berggren, E., Lundberg, I., Bergqvist, I., Ericsson, M., Eriksson, B., Linde, K., Westman, J., Edlund, T., & Edlund, H. (2018). PAN-AMPK activator O304 improves glucose homeostasis and microvascular perfusion in mice and type 2 diabetes patients. JCI Insight, 3(12). https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114
[3]Betagenon. (2018, August 17). Start of bridging pharmacokinetic and safety clinical trial of a novel solid pharmaceutical composition of AMPK activator O304. Retrieved November 25, 2021, from https://betagenon.com/wp-content/uploads/2020/08/Start-of-Bridging-PK-clinical-trial-of-O304-1-1.pdf
[4]O304 – Our lead AMPK activator. (2020, November 8). Betagenon. https://betagenon.com/research-development/o304-our-ampk-activator
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