自去年12月中旬首个新冠疫苗BNT162b2在美国FDA获得紧急使用授权以来，全世界对新冠病毒的应对举措已发生了巨大的变化。在全球范围，目前已有23种新冠疫苗在至少1个国家/地区获批使用（表1）1，其中6种通过了世界卫生组织（WHO）疫苗审评2。截至2021年10月25日，全球新冠疫苗接种超过66亿3剂。已上市的疫苗经历了真实世界中的重重考验，逐渐呈现出一些差异化的趋势。
表1 现有获批上市新冠病毒疫苗一览1
01
基于真实世界观察的推荐意见调整
为了提高接种率和保证疫苗接种公平性，WHO等权威机构通常并不推荐选择疫苗的种类，而是强调尽快接种任何一种可用的疫苗1,4。
而随着疫苗在真实世界中得到广泛应用，积累了大量上市后监测数据后，一些国家和地区对不同疫苗的推荐有所调整，部分疫苗成为次选。例如美国今年4月中旬因调查血栓风险而停用Ad26.COV2.S腺病毒载体疫苗，4月23日出于获益大于风险考虑重新启用该疫苗，但增加了“50岁以下女性应注意罕见但升高的血栓风险”安全警示5。加拿大国家免疫咨询委员会（NACI）建议优先接种mRNA疫苗，当其他疫苗有禁忌或无法获得的情况下可使用病毒载体疫苗6。丹麦、芬兰、法国、德国、瑞典等欧洲5国出于对ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗安全性的顾虑，建议已接种第1剂ChAdOx1-S的人群再接种第2剂改为mRNA疫苗7。
02
疫苗保护作用持久性的挑战：mRNA疫苗的优势
除安全性以外，疫苗有效性的衰减也成为当前疫情防控的一大挑战。近期发布的一项预印本研究8评估了美国近62万退役军人接种不同疫苗后的突破性感染情况，结果显示随时间推移各种疫苗的保护率均有所下降，Ad26.COV2.S腺病毒载体疫苗的降幅最大，两种mRNA疫苗降幅相对较小（图1）。
图1 美国退役军人研究：疫苗保护作用随时间推移的变化8
在我国和其他以灭活新冠病毒疫苗供应为主的国家和地区也面临类似的困境。今年10月14日Nature杂志发表的一篇评论文章9指出，目前多项研究显示在完成2剂灭活疫苗接种一段时间后，中和抗体水平明显降低（例如一项泰国研究10，图2）。WHO免疫策略咨询专家组（SAGE）在今年10月上旬召开的会议上提出，鉴于研究观察到有效性随时间推移的降低，建议接种两种WHO获批灭活疫苗（CoronaVac和BBIBP-CorV）的60岁以上人群额外接种（additional dose）1剂疫苗作为初始免疫的扩展（extended primary series），根据疫苗供应情况可考虑使用异源技术平台疫苗11。
图2 泰国研究：灭活疫苗2剂接种后3个月，仅12.2%的受试者仍存在高水平中和抗体应答（抑制率≥68%被定义为高水平应答）10。
在这一背景下，mRNA疫苗相对持久的保护效力可能成为疫苗选择时（无论作为初始免疫还是加强免疫）的重要考虑因素。
03
不同mRNA疫苗的差异：BNT162b2心肌炎/心包炎风险低于mRNA-1273
mRNA疫苗接种后发生的心肌炎/心包炎是一种备受关注的不良反应。今年10月21日在美国CDC免疫实践咨询委员会（ACIP）会议上公布的疫苗安全性数据链（VSD）数据库分析12显示，目前获批的两种mRNA疫苗均与接种后21天内心肌炎/心包炎风险升高相关。在18~39岁人群中，每接种100万剂BNT162b2和mRNA-1273，增加的心肌炎/心包炎病例数分别为5.7例和12.8例。对两种mRNA疫苗的头对头比较结果显示，接种mRNA-1273的人群发生心肌炎/心包炎的风险高于接种BNT162b2的人群。在18~39岁男性人群中，mRNA-1273接种后心肌炎/心包炎的发生率比BNT162b2高21.5例/100万剂（表2）。
表2 18~39岁人群接种第2剂mRNA疫苗后7天内的心肌炎/心包炎发生风险：mRNA-1273 vs BNT162b2 12
出于对心肌炎等罕见不良反应的顾虑，今年10月起瑞典、挪威和芬兰对mRNA-1273的接种策略进行了调整13。瑞典和芬兰暂停1991年及之后出生人群接种mRNA-1273疫苗，芬兰推荐已接种第1剂mRNA-1273疫苗的≤30岁人群使用BNT162b2疫苗作为第2剂。挪威暂停在18岁以下人群中接种mRNA-1273疫苗。
04
大众的偏好
除了权威机构的推荐意见以外，接种者个人也可能受其接收到的信息和个体化需求影响，存在对特定疫苗的偏好。在许多有多种类型疫苗选择的国家和地区，BNT162b2均是最受欢迎的疫苗之一（图3和图4）14,15。
图3 墨尔本大学开展的澳大利亚全国调查：希望接种疫苗者的疫苗类型偏好14
图4 约旦居民横断面调查：受试者疫苗类型偏好15
05
应对疫情变化：加强免疫策略推动疫苗需求增长
为应对有潜在免疫逃逸风险的新冠病毒变异株的蔓延，各国均正在考虑逐步推行加强免疫策略。加强免疫策略和疫苗的选择取决于研究证据和各国具体情况，在这种情况下BNT162b2疫苗再次成为了焦点。
在同种疫苗加强免疫方面，BNT162b2疫苗已有较丰富的研究数据。评估BNT162b2第3剂加强针的关键免疫原性临床试验16结果显示，在完成BNT162b2疫苗2剂接种后7.9~8.8个月给予第3剂加强针，可诱导比第2剂接种后更强更持久的抗体应答，对包括Delta在内受关注变异株（VOC）的抑制作用也有所增强。虽然更长时间的持久性仍有待进一步观察，但该研究结果无疑为今后全球的疫情控制带来了曙光。
10月21日公布的关键III期随机安慰剂对照临床试验结果显示，BNT162b2第3剂加强接种可产生非常高的预防感染保护效力。这项研究纳入超过1万例≥16岁受试者，其结果显示与仅接种2剂BNT162b2疫苗的人群相比，在完成2剂后中位间隔11个月后接种第3剂BNT162b2至少7天后预防有症状感染的有效率为95.6%（95% CI：89.3~98.6）17。
更多的证据来自真实世界研究。以色列于今年7月30日批准第3剂BNT162b2疫苗用于≥60岁人群。对以色列全国8月≥60岁新冠病毒感染人群的分析18显示，与未加强接种组相比，第3剂BNT162b2接种至少12天后确诊新冠病毒感染率降低11.3倍，重症感染率降低19.5倍。
除以色列以外，其他各国也在逐步推进加强接种。例如美国CDC目前推荐完成2剂BNT162b2疫苗接种至少6个月的≥65岁人群以及接受长期护理、合并基础疾病、在高危环境工作和生活的≥18岁人群接受1剂加强接种19，英国NHS推荐完成2剂疫苗接种至少6个月的≥65岁人群、在照护机构工作和生活人群和一线医务人员、有高危基础疾病的人群及其照顾者，以及高感染风险同住者（≥16岁）加强接种1剂mRNA疫苗20。
另一方面，如前所述，对于使用抗体应答相对较弱疫苗（例如灭活疫苗）为主的国家和地区，以mRNA疫苗作为加强免疫也是一种值得考虑的合理选择。最近发表的多项灭活疫苗-BNT162b2异源序贯研究结果为这一策略的效果提供了依据。
土耳其Yeditepe大学医院研究评估了45例已完成2剂灭活疫苗接种的医护人员在接受不同加强疫苗接种后的抗S蛋白抗体（IgG-S）水平21。结果显示，以BNT162b2疫苗加强后，IgG-S抗体滴度明显升高，中位值为25538 au/mL，与2剂灭活疫苗接种后相比升高46.6倍，与使用第3剂灭活疫苗同源加强的受试者相比升高27倍（图5）。
图5 土耳其研究：灭活-BNT162b2疫苗序贯接种后IgG-S抗体滴度明显升高21
泰国Mahasarakham大学Suddhavej医院研究评估了41例已完成2剂灭活疫苗接种的医护人员接种BNT162b2或ChAdOx1-S疫苗作为加强免疫后的Delta变异株特异性中和抗体水平22。结果显示两种异源序加强策略均可有效诱导高水平的中和抗体，BNT162b2组的抑制水平高于ChAdOx1-S组（97.76% vs 97.02%，P<0.001）。
此外，智利近期公布的加强剂次疫苗保护率数据显示，在2剂灭活疫苗后给予1剂BNT162b2至少14天后，预防感染保护率从56%上升至90%23。
目前已有多个国家（马来西亚、印度尼西亚、泰国、阿联酋、巴林等）出于增强疫苗保护力的目的，推荐一线医护人员等感染高风险人群在2剂灭活疫苗后给予不同技术路线的疫苗进行异源加强接种，在这种情况下BNT162b2疫苗均是常用的选择之一24-27。
总结和展望
总而言之，BNT162b2是一种有效性和安全性平衡的疫苗，并因此正逐渐成为全球各国权威机构和大众的选择。除此以外，新型mRNA疫苗可迅速扩大产能的优势也成为推动其成为各国优先考虑疫苗的“助力”。目前全球各国对BNT162b2疫苗的采购已超过35亿剂，已有超过16亿剂疫苗运送至>130个国家28。期待它的广泛应用能帮助我们早日恢复正常的生活。
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