基于血浆TMB在晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗优势人群筛选中的价值|nsclc|pd|免疫|治疗|肿瘤

研究背景

PD-1/PD-L1抑制剂已逐渐取代化疗成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新的首选方案，但仅有少数患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。因此，免疫治疗优势人群筛选显得尤为重要。

PD-L1是目前应用最为广泛，也是最成功的免疫治疗疗效预测标志物，然而多项临床研究表明仅凭PD-L1不足以完成对免疫治疗优势人群的精准筛选。

肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量标志物，反映肿瘤基因组携带的突变总数，并被认为是一种独立于PD-L1的免疫治疗标志物。目前临床上TMB的检测主要基于肿瘤组织活检，这也使得其在实践应用中面临着创伤性、时效性及肿瘤组织异质性等多重局限性。

随着液体活检和二代测序（NGS）技术的不断发展，基于患者外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的无创检测TMB技术已经得以实现，这也大大增加了TMB在临床免疫治疗预测中的可行性、灵敏度以及动态性。然而，外周血肿瘤突变负荷（bTMB）对晚期NSCLC免疫治疗优势人群的筛选作用依旧存在争议。

因此，安徽医科大学第一附属医院朱耀东博士开展了一项meta分析，旨在评估bTMB对基于PD-1/PD-L1抑制剂的晚期NSCLC疗法的预测价值，结果发表在BMC Cancer（影响因子：4.43）。

研究方法

该研究基于系统综述和荟萃分析优先报告的条目：

PRISMA声明的标准系统地检索了PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，纳入了从建库至2021年2月，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗晚期NSCLC，并根据bTMB水平将患者分为高bTMB和低bTMB组的临床对照研究。主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果

共纳入6项基于随机对照研究（RCT）的回顾性研究，共2338名晚期或伴远处转移NSCLC患者，所有研究均以化疗作为对照组。

结果表明：与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂能够显著改善高bTMB患者的OS（HR 0.62，95% CI 0.52 0.75，P < 0.01）、PFS（HR 0.57，95% CI 0.48 0.67，P < 0.01）和ORR（R 2.69，95% CI 1.84 3.93，P < 0. 01）；但在低bTMB患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗无法带来生存获益（OS HR 0.86，95% CI 0.69 1.07，P = 0.17；PFS HR 1.00，95% CI 0.78 1.27，P = 0.98），且客观缓解率显著低于化疗（ORR OR 0.63，95% CI 0.49 0.80，P = 0.03）。

根据治疗方案、NGS板类型、患者PD-L1表达水平、bTMB截断值以及是否为一线治疗进行亚组分析。结果显示在所有亚组中上述结论维持不变。

总结与展望

PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效可能取决于bTMB水平。

bTMB高的患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获得的OS、PFS及ORR往往要明显优于化疗。

然而，考虑到诸多局限性因素，如：目前仍缺乏基于bTMB的前瞻性RCT、液体活检技术尚不成熟、NGS对bTMB的检测效能有待验证、不同品牌NGS面板检测参数有待统一、血细胞良性突变对检测结果的干扰、bTMB的截断值依旧待定等，本研究的结果仅为探索性的，应慎重解读。