▎药明康德内容团队报道

在降脂药开发领域，PCSK9是近年来一个新兴的靶点。近期，靶向PCSK9的创新疗法迎来了许多新的进展。9月12日，诺和诺德公司（Novo Nordisk）开发的靶向PCSK9的口服制剂在中国获批临床。8月底，诺华（Novartis）也公布了其靶向PCSK9的siRNA疗法inclisiran的最新研究进展，该药是诺华 以97亿美元收购The Medicines Company公司所得。值得一提的是，今年7月， inclisiran 也在海南博鳌乐城先行区完成了中国首针注射。

这些进展也引起了行业对PCSK9靶点的进一步关注。实际上，从公开资料可知，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、康方生物等在内的多家中国公司也有PCSK9抑制剂的研发管线。那么，PCSK9与疾病的关系是什么？目前研究研发进展如何？PCSK9靶向疗法又有哪些治疗潜力？

克服“他汀的瓶颈”

心血管类疾病是威胁全球人类健康的主要疾病之一。 血脂水平与心血管疾病的发生发展、致残和致死等关系非常密切。 在很长一段时间里， 以 立 普妥（阿托伐他汀）为代表的 他汀类药物一直是 降血脂领域 的重要药物。 但遗憾的是，仍有一部分患者的血脂水平无法得到很好的控制。 根 据2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏病协会(AHA)发布的《控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，降脂获益仅增加6%。这被科学界称为“他汀的瓶颈”。

为了克服这个难题，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）出现在药物开发的舞台， 并成为当下备受瞩目的一个研发方向。

PCSK9 基因最早于2003年被报道。研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。从作用机制来看，血液中的PCSK9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，而LDL-C水平与心血管疾病的发生率密切相关。

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▲PCSK9作用机制及PCSK9单抗（图片来源：参考资料[3]）

另一方面，PCSK9还可通过其它作用机制调节LDL-C水平。例如，研究发现，PCSK9的基因突变也会对LDL-C的水平有影响，PCSK9的功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，而PCSK9的功能缺失型突变则与降低LDL-C水平和冠心病风险有关。

从实验室走到临床

基于这些重要的研究发现，PCSK9成为了心血管领域的前沿研发靶点。研究发现，抑制PSCK9可以降低体内LDL-C水平进而达到治疗疾病目的。多项大型临床研究也表明，他汀类药物治疗欠佳的高脂血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后，LDL-C水平显著降低，而PCSK9抑制剂联用他汀类药物效果更好。

公开资料显示，全球范围内现已经有三款靶向PSCK9的创新疗法获批。其中安进（Amgen）、赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）开发的PCSK9单抗是最早获批的PCSK9靶向疗法。

赛诺菲/再生元开发的阿利西尤单抗（alirocumab）是一款PCSK9靶向抑制剂。2014年8月，赛诺菲/再生元花费6750万美元从一家罕见病药物研发公司手中购买了一张美国FDA的加速审评券，将阿利西尤单抗的审批时间缩短了4个月。2015年7月，阿利西尤单抗获得FDA批准上市，用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的治疗或他汀治疗无效的心血管高危人群，成为了第一个在美国获批上市的PCSK9抑制剂。

根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》 （NEJM）上 的一项3期临床试验数据，在治疗52周后，阿利西尤单抗组LDL-C水平降低了61%，而安慰剂组LDL-C水平上升了0.8%。此外，在主要不良心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗死等）方面，阿利西尤单抗组的的发生率（1.7％）也低于安慰剂组（3.3％）。

2015年8月，安进开发的PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）也获得FDA批准上市，用于杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症患者及临床动脉粥样硬化心血管病患者的降脂治疗。根据同年发表在《柳叶刀》（The Lancet）上的一项名为RUTHERFORD-2的研究结果，与安慰剂组比较，依洛尤单抗两个剂量组LDL-C水平均显著降低，且耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。

上述两款PCSK9抑制剂均属于单克隆抗体。这类药物具有靶向性强、特异性高、作用机制明确等优势，成为PSCK9抑制剂研发最多的药物类型。但这类药物类型也面临着挑战，例如皮下注射的给药方式对患者依从性要求很高，而心血管疾病又需要长期用药，这在一定程度上限制了其临床应用。

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更多新型疗法正在到来

随着对PCSK9的更深入探索，科学家们目前正在研发更多新型的PCSK9靶向疗法，包括类抗体蛋白药、模拟肽和肝素模拟物、小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸、小分子抑制剂、天然化合物等等。

在这些新型的PCSK9靶向疗法中，siRNA疗法已经迎来相关创新药的获批上市。例如，文章开头提到的诺华公司的inclisiran已于2020年年底获得欧盟委员会批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，这项获批是PCSK9靶点研究领域的一个重要里程碑。作为一款“first-in-class”的siRNA疗法，inclisiran通过与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。值得注意的是，在初始注射及第三个月的注射治疗后，患者有望每年仅注射2次，就降低其LDL-C 水平。目前，该药也正在中国开展针对高胆固醇血症的临床研究。

篇头提到的诺和诺德研发的NNC0385-0434片也是一种新型的口服PCSK9抑制剂。据悉，NNC0385-0434是一种多肽，与LDLR具有类似的结构，因此可以结合PCSK9，抑制PCSK9与LDLR的结合。本次在中国，该药获批的临床研究适应症为：拟开发用于在杂合子型家族性高胆固醇血症、确诊心血管疾病或心血管高风险的成人患者中降低LDL-C的治疗，单独用药或与他汀类药物联合使用。

在类抗体蛋白药方面，百时美施贵宝（BMS）开发的BMS-962476是其中一个代表。这是一种分子介于多肽和免疫球蛋白之间的高PCSK9亲合剂，模拟LDLR竞争性结合PCSK9。在首次人体试验中，BMS-962476表现出了迅速降低LDL-C水平的临床疗效。ClinicalTrials.gov显示，BMS-962476已于2013年9月完成一项随机、双盲、安慰剂对照、递增单剂量研究。

此外，研究人员还在探索通过基因编辑和抗PCSK9疫苗来干预PCSK9。根据2017年发表在 The European Heart Journal 上的一项研究，一家名为Affiris的公司开发了一种抗PCSK9的疫苗AT04A。该疫苗可诱导动脉粥样硬化模型小鼠产生针对PCSK9的高水平且持久的抗体，改善全身血管炎症及主动脉粥样硬化病变。目前AT04A正在进行1期临床试验。针对该研究的相关评述认为，抗PCSK9疫苗将有可能是长期LDL-C管理的有力且安全的工具。

恒瑞医药、君实生物、信达生物等中国公司也在开发

根据公开资料，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、康方生物、天广实生物、天士力生物、信立泰等在内的许多中国公司也在进行PCSK9抑制剂的开发，其中多款候选药物已经进入临床阶段。

信达生物开发的IBI-306是一种靶向PCSK9的单克隆抗体。2021年8月，信达生物宣布IBI-306治疗中国杂合子型家族性高胆固醇血症的3期临床研究（研究代号为CREDIT-2）达到主要研究终点。研究显示，在接受他汀和/或依折麦布治疗的HeFH患者中，与安慰剂相比，使用IBI306连续治疗12周后患者的LDL-C水平获得显著改善，且IBI306总体安全性良好。

君实生物开发的昂戈瑞西单抗（JS002）也是一款重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，拟开发用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。在已完成的1期和2期临床研究中，昂戈瑞西单抗表现出了良好的安全性和耐受性特征，而且降脂疗效显著。目前，君实生物正在更广泛的患者人群中开展昂戈瑞西单抗的3期临床研究。

同样进入3期临床研究的还有恒瑞医药抗PCSK9单抗SHR-1209。根据恒瑞医药2021年半年报，SHR-1209正在进行三项临床研究，其中治疗高胆固醇血症已进入3期临床。恒瑞医药公开资料显示，SHR-1209的特点是可以进行较长间隔给药，有望为高胆固醇血症患者提供比现有治疗方案更多的获益。

单克隆抗体之外，也有公司在开发小分子PCSK9抑制剂。例如，西威埃医药研发的CVI-LM001就是一款口服小分子PCSK9合成抑制剂，目前正在开展针对高胆固醇血症的2期临床研究。 此外，还有一些中国公司在进行 P CS K9 靶向疗法的开发，限于篇幅，本文不再一一介绍。

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前景可期

尽管还存在诸多挑战，但PCSK9靶点的发现无疑使降脂治疗进入新时代。而更深入的研究还揭示了PCSK9靶点更多其他的生物功能，以及在多种疾病中可能发挥的重要作用。如糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔兹海默病、肿瘤等。

2020年11月，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组与中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的学者合作在Nature在线发表文章，文章显示，研究人员通过一系列肿瘤动物模型证明了PCSK9具有肿瘤免疫调节功能，抑制PCSK9活性能增强肿瘤免疫治疗效果。这为PCSK9进一步更广泛的应用奠定了理论基础。

随着新技术的发展以及科学家对更多新药物类型的探索，期待针对PCSK9这一靶点能开发出更多创新疗法，造福患者。

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参考资料：

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[3] T Nishikido，KK Ray.(2019). Targeting the peptidase PCSK9 to reduce cardiovascular risk:Implications for basic science and upcoming challenges. Br J Pharmacol.DOI: 10.1111/bph.14851

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[7]君实生物2021年半年度报告.Retrieved Aug 31,2021,from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=gfbj0833330&stockCode=688180&announcementId=1210928086&announcementTime=2021-08-31

[8[自愿公告 - IBI-306（抗PCSK-9单抗）治疗中国杂合子型家族性高胆固醇血症的III期临床研究达到主要研究终点.Retrieved Aug12,2021,fromhttp://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=hke&orgId=9900037824&stockCode=01801&announcementId=1210728428&announcementTime=2021-08-12%2008:26

[9] Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer.Retrieved Nov 11,2020,from https://www.nature.com/articles/s41586-020-2911-7

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