北京时间2021年9月16日，美国FDA加速审批通过抗癌新药mobocertinib上市，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon 20ins）、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
这是EGFR突变肺癌靶向治疗的又一个里程碑，早在mobocertinib还用研发编号TAK-788“行走江湖”时，它的名气就已经很响了，许多医生和患者早就充满期待，希望mobocertinib能打破Exon 20ins的治疗困局。
因为EGFR Exon 20ins在EGFR突变中非常特殊，各种已获批的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，遇上它们大多都会碰壁。知己知彼、百战百胜，EGFR Exon 20ins的特殊之处到底在哪里呢？这篇文章就来个大起底。
罕见的“EGFR第三大突变”
一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，突变频率最高的19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R突变，加起来占到全部EGFR突变的80%以上[1]，这两大突变一般被称为EGFR经典突变或常见突变。
而Exon 20ins就属于非经典突变/罕见突变范畴，但也是仅次于上述两大突变的EGFR突变“第三极”。全球多项不同研究的数据显示，EGFR突变中平均有5-6%为Exon 20ins，最高报告的检出率达到12%，全部NSCLC患者中约2%携带Exon 20ins[1-3]。
配图1：2019年我国研究报告的Exon 20ins占比情况
（图片来源：BMC Cancer）
占全部NSCLC的2%，意味着Exon 20ins的检出率与近年来治疗热度迅速升温的多个罕见突变，如RET/ROS1重排、MET 14号外显子跳跃突变相当。以我国每年新发超80万例肺癌计算[4]，对应的Exon 20ins患者约1.4万例，不是个小数字。
而从患者特征来看，Exon 20ins多见于女性、不吸烟、组织学类型为腺癌的NSCLC患者，但EGFR经典突变患者也表现出相似的特征[5-6]，以这些特征在全部NSCLC人群中初步区分Exon 20ins并不容易。
突变罕见并不可怕，可怕的是缺少治疗药物。Exon 20ins突变带来的特殊影响，过往使精准治疗难以实现，才是这类突变最独特的标志。
“结合不到的突变”，TKI有力无处使
与EGFR突变能分出多种类型相似，Exon 20ins这个突变亚群也表现出很强的异质性。下图左侧的饼图，就反映了不同类型Exon 20ins突变所占的比例，从性质上看大多是框架内插入和/或复制突变[3]。
配图2：2020年我国研究报告的Exon 20ins具体种类和共突变情况
（图片来源：Molecular Oncology）
插入突变的发生位置和长度不同，带来的影响也不一样。例如位于20号外显子αC-螺旋（αC-helix）区的A763_Y764insFQEA等少数突变亚型，对TKI类靶向药疗效影响不大[7-8]，但超过90%的Exon 20ins都发生在αC-螺旋后的C末端环上[3]。
配图3：多数Exon 20ins的发生位置在αC-螺旋后的C末端环
（图片来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）
研究显示，这类Exon 20ins突变大多会改变αC-螺旋的构象，并把磷酸结合环（P-loop）推入原有TKI类靶向药的结合口袋导致空间位阻，使结合口袋显著缩小，下图中的红色部分就表现了插入突变引发的空间位阻[9]。
配图4：exon 20ins导致显著的空间位阻和结合口袋缩小
（图片来源：Nature Medicine）
“结构决定功能”，EGFR Exon 20ins导致的构象改变，就使TKI类靶向药难以有效结合到20号外显子编码的结构域上，不管是一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达可替尼还是三代的奥希替尼、阿美替尼等，抑制EGFR Exon 20ins的能力有限[9]。
而且在发生构象改变后，Exon 20ins突变型EGFR蛋白的结构与野生型EGFR相似，因此TKI类靶向药抑制突变蛋白的同时，也可能结合并抑制正常细胞中的野生型蛋白，从而导致剂量限制性毒性（DLT），各种副作用会使治疗窗口缩窄[10]。
连有效结合都做不到，原有的TKI类靶向药就只能看着Exon 20ins激活EGFR蛋白促癌，却有力无处使，幸好mobocertinib的出现，有望打破这一治疗困局。
精准检测开路，靶向治疗跟进
从一些真实世界研究来看，EGFR Exon 20ins患者使用原有TKI类靶向药，疗效其实还不如含铂化疗[11]。美国电子病历数据还显示，携带Exon 20ins的晚期NSCLC患者5年生存率预估仅为8%，远低于EGFR经典突变患者的约19%[12]。
配图5：中国真实世界研究显示，Exon 20ins患者既往一线使用化疗的中位PFS为6.4个月，EGFR-TKI一线治疗中位PFS为2.9个月，化疗显著优于TKI
（图片来源：Lung Cancer）
5年生存率仅有8%，“癌中之王”胰腺癌也不过如此，所以医生和患者才都会迫切期待能有效针对EGFR Exon 20ins的新药。但“精准治疗，检测先行”，只有准确检测并找到Exon 20ins患者，才能用上mobocertinib等新型治疗药物。
这又涉及到EGFR Exon 20ins诊疗的另一大难题——既往检测手段的不足，导致患者确诊率偏低。已有研究显示，现有的商用PCR检测对Exon 20ins突变检出率偏低，甚至不能做到覆盖较为常见的几种EGFR Exon 20ins突变[13]。
而二代测序（NGS）比PCR检测更加全面，能够检出各种此前已知或未知的EGFR Exon 20ins突变。因此多项研究显示，由NGS检出的Exon 20ins患者，仅50%能被PCR检测检出[13-14]，这可能影响了既往研究报告的Exon 20ins突变频率[15]。
配图6：仅有一部分NGS检出的Exon 20ins患者能被PCR检测确诊
（图片来源：Journal of Thoracic Oncology）
本次mobocertinib凭借早期临床研究中良好的疗效数据，在美国获批上市时，就有基于NGS的伴随检测同步获批，最新版美国NCCN临床实践指南中已推荐mobocertinib治疗，并将EGFR Exon 20ins列为NSCLC中需常规检测的位点，与传统的EGFR敏感突变并列。这有望推动国内检测手段的发展，从而指导临床治疗。
配图7：2021年第6版NCCN指南单独列出推荐检测EGFR Exon 20ins
而据了解，mobocertinib的上市许可申请（NDA）已于今年7月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心受理，并获准纳入优先审评审批程序，相信mobocertinib也很快能惠及中国EGFR Exon 20ins患者。
参考资料：
1.Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy[J]. Cancer Science, 2016, 107(9): 1179-1186.
2.Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1): 1-9.
3.Qin Y R, Jian H, Tong X, et al. Variability of EGFR exon 20 insertions in 24 468 Chinese lung cancer patients and their divergent responses to EGFR inhibitors[J]. Molecular Oncology, 2020, 14(8): 1695-1704.
4.GLOBOCAN 2020, China.
5.Oxnard G R, Lo P C, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2013, 8(2): 179-184.
6.Morita C, Yoshida T, Shirasawa M, et al. Clinical characteristics of advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR exon 20 insertions[J]. Scientific Reports, 2021, 11(1): 1-7.
7.Robichaux J P, Le X, Vijayan R S K, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature, 2021, 597(7878): 732-737.
8.Vasconcelos P E N S, Gergis C, Viray H, et al. EGFR-A763_Y764insFQEA is a unique exon 20 insertion mutation that displays sensitivity to approved and in-development lung cancer EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2020, 1(3): 100051.
9.Robichaux J P, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018, 24(5): 638-646.
10.Vasconcelos P E N S, Kobayashi I S, Kobayashi S S, et al. Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2021, 2(3): 100105.
11.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study[J]. Lung Cancer, 2020, 145: 186-194.
12.Girard N, Bazhenova L, Minchom A, et al. MA04.07 Comparative Clinical Outcomes for Patients with NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion Mutations and Common EGFR Mutations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S145-S146.
13.Hwang I, Kim S, Chun S, et al. P2.01-51 Next-Generation Sequencing for Effective Detection of Various EGFR Exon 20 Insertions (E20ins) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S659.
14.Bauml J M, Viteri S, Minchom A, et al. FP07.12 Underdiagnosis of EGFR Exon 20 Insertion Mutation Variants: Estimates from NGS-based Real-World Datasets[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S208-S209.
15.Burnett H, Emich H, Carroll C, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review[J]. PLoS One, 2021, 16(3): e0247620.
声明：该产品尚未在华获批，该文仅供专业人士交流。
VV-MEDMAT-55320
审批日期：2021.10
本文作者丨谭硕
热门跟贴