急性淋巴细胞白血病的发病呈上升趋势，临床需寻找新的分子标志物|亚群|淋巴细胞|白血病|细胞|细胞瘤

导语：急性淋巴细胞白血病是一组在正常造血系统分化过程中造血干/祖细胞恶性克隆增殖性疾病，以骨髓和淋巴组织中的幼稚淋巴细胞（B系或T系）的异常增殖和聚集为主。目前，化疗是治疗急性淋巴细胞白血病的主要手段，患者普遍获得暂时缓解，最后死于复发或耐药。因此寻找与急性淋巴细胞白血病发病相关的新的分子标志物及治疗靶点具有重要的指导意义。

一、科学家致力于研究急性淋巴细胞白血病，探究生物学机制及靶向疗法

近年来，急性淋巴细胞白血病的发病呈上升趋势，急性淋巴细胞白血病患者治疗后完全缓解（CR）率可达60%-90%。只有约30%-50%的患者无病生存期持续3年或更长时间，多数CR患者会再次发病。因此，科学家们致力于研究急性淋巴细胞白血病的生物学机制及靶向疗法，并且取得重大进展。

新型靶向治疗针对一定的生物转录本（例如BCR-ABL1酪氨酸激酶癌蛋白的酪氨酸激酶抑制剂），或特定的白血病细胞表面抗原（包括CD19、CD20、CD22抗体和嵌合抗原受体T细胞（CART））。这些治疗方法虽然能使急性淋巴细胞白血病病人的预后得到实质性改善，但在选择病人上均有不同的条件。

因此，寻找新的B-急性淋巴细胞白血病分子标志对于研究其发病机制、监测病情和探索新的免疫治疗靶点至关重要。之前的研究已经证明CD109在一系列肿瘤组织细胞中高表达，包括肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、尿路上皮癌、软组织肉瘤等。

CD109能够影响肿瘤细胞的生物学功能，在转移性肺癌中，检测到高表达的CD109，它通过JAK-STAT通路促进癌细胞转移。之后，CD109可以和基质蛋白LTBP1相互作用来调节TGF-β信号转导，促进肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

分选后的CD109+宫颈癌细胞生长速度明显快于CD109-亚群，并且通过EGFR-STAT3信号级联增强癌细胞的侵袭性并维持其干性。此外，在人胶质母细胞瘤细胞系SK-MG-1中，CD109减弱了TGF-β信号并增强EGF信号，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。这些研究表明CD109高表达与肿瘤的发病机制有关。

目前，关于CD109在急性白血病中的研究较少，多数都使用了生信分析的方法。涉及CD109与急性淋巴细胞白血病关系的相关研究还暂时空缺。本研究通过收集急性淋巴细胞白血病病例，检测不同疾病状态下的急性淋巴细胞白血病患者骨髓和白血病细胞系中CD109的表达水平。

发现当急性淋巴细胞白血病患者发病时CD109表达明显升高，受外周血血红蛋白含量和血清乳酸脱氢酶水平的影响，CD109表达水平会发生变化；当疾病缓解时，CD109的表达又降低。因为CD109在B-急性淋巴细胞白血病肿瘤细胞系Nalm6中表达，我们通过流式细胞技术分选了Nalm6-CD109+和Nalm6-CD109-亚群。

分选后的CD109+细胞群能够形成更多的集落，说明CD109能够增强B-急性淋巴细胞白血病肿瘤细胞的增殖能力。结合前人的研究成果，我们猜测CD109可能与急性淋巴细胞白血病的发病有关。但是，目前尚未明确CD109对急性淋巴细胞白血病细胞迁移和侵袭的影响以及具体的作用机制，未来还需进一步探究。

CD109在造血细胞各个分化阶段的表达也有不同。CD109在CD90+原始细胞群上表达强度增高，而CD90一般认为是LSC的标志之一，CD109在该细胞群的表达提示我们高表达CD109的急性淋巴细胞白血病干细胞可能来源于LSC，此外，CD109在急性淋巴细胞白血病患者的CD34+CD38+CD90+亚群阳性百分比最高。

与健康人不同，这可能是因为CD109表达于不同的造血干细胞阶段，或是实验样本量过小导致。由于我们仅使用四色荧光标记，无法全面分析CD109在造血干细胞上的表达情况。如果未来能在急性淋巴细胞白血病样本上验证CD109表达于LSC，CD109就有望作为急性淋巴细胞白血病中LSC的分子标志物，并为靶向治疗提供依据。

二、了解相关基因与急性淋巴细胞白血病的关系，是一个有效的治疗靶标

1、CD109的结构特征

CD109编码基因定位于人类第6号染色体长臂，具有33个外显子，其cDNA开放阅读框包含4335bp，共编码1445个氨基酸。该编码蛋白包括1个N末端先导肽（共21个氨基酸）、17个潜在的N-糖基化位点、1个硫酯基序、1个血小板特异性同种抗原、1个Furin酶裂解位点以及C末端的GPI联结位点。

CD109完整的蛋白分子量为190kDa，能够被furinase进一步水解为180KDa和25KDa两个片段。血小板CD109携带特异性同种抗原Govα/β，该抗原与输血后紫癜、同种免疫性新生儿血小板减少症的产生有关。

2、CD109在各组织细胞中的表达情况

研究表明，CD109能够表达于多种组织细胞。正常组织中CD109表达有限，应用Northern杂交技术发现，该蛋白高表达于睾丸组织，其次表达于唾液腺、泪腺、乳腺的肌上皮细胞、支气管和前列腺的基底上皮细胞，但不表达于此类腺体的分泌细胞、腺泡和导管。

CD109还可表达于正常口腔组织的小唾液腺腺泡肌上皮细胞以及唾液腺导管的基底细胞，但在正常鳞状上皮中不表达。CD109曾在造血细胞中得到广泛研究，它能够表达于植物凝集素活化的T淋巴细胞、凝血酶激活的血小板、血管内皮细胞、包含巨核细胞祖细胞在内的CD34+造血干细胞和间充质干细胞亚群和一些T系肿瘤细胞。研究发现，当造血细胞不断分化成熟，CD109的表达逐渐受限。

3、CD109在恶性肿瘤中的最新研究进展

CD109在部分实体肿瘤中表达上调，与肿瘤的形成发展密切相关。近年来，作为肿瘤发生的相关标志物，CD109已成为当下的研究热点。在晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSSC）患者的血清中CD109水平升高，这种高表达的CD109与淋巴结的转移状态显著相关，似乎可作为判断HNSCC淋巴结转移的新的预后指标。

应用蛋白质组学发现，存在于脑肿瘤患者脑脊液中的CD109与胸腺素β4是鉴别儿童低度神经胶质瘤和毛细胞星形细胞瘤的潜在生物标志物。致癌转录因子PLAGL1与CD109的启动子区结合，从而调节CD109的转录活性。同时CD109/PLAGL1介导胶质母细胞瘤从边缘到核心的转移，最终导致胶质母细胞瘤复发。

在类风湿性关节炎滑膜组织中CD109表达丰富，并且炎症刺激能够上调CD109，而抗CD109处理能够减轻炎症反应，这提示我们抑制CD109的表达可能成为治疗类风湿性关节炎的新措施。姜黄素使CD109的表达升高来抑制胆管上皮细胞向间充质细胞的转化，以减轻胆管的纤维化及损伤，避免产生慢性胆管疾病。