【Nature子刊】难以治愈的致命癌症还有希望治愈吗？这种无毒药物输送系统有望克服治疗障碍！|子刊|治疗|癌症|细菌|肝癌|肿瘤

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作者：Tiffany

导读：癌症是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。世界上有多种致死率极高、又难以找到有效治疗方法的癌症，如：肝癌、乳腺癌、卵巢癌等等......为了突破过去医学界治疗这些癌症的局限，近日，美国的一组科学家研发了一种特殊的输送系统，这会为癌症的有效治疗带来希望吗？

最近，马萨诸塞大学阿默斯特分校研制出来了一种无毒的、以细菌为基础的输送系统，这种系统可以检测癌细胞内部，然后将治疗药物直接释放到细胞中。这项研究可能会为目前难以治愈的癌症（比如：肝癌、转移性乳腺癌）带来有效的靶向疗法。他们将这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志一篇题目为“Intracellular delivery of protein drugs with an autonomously lysing bacterial system reduces tumor growth and metastases”的文章中：

到目前为止，由于实体肿瘤的细胞膜无法穿透，科学界在探索新的治疗癌症方法的时候遇到了许多阻碍，这些难以逾越的阻碍让他们无法有效地瞄准关键的癌症路径。目前他们可以运用的输送方法有：纳米粒子、穿透细胞的多肽和抗体药物偶联物，但是由于它们进入细胞的能力较差，这就导致了它们最终不能特异性地靶向癌细胞，而且容易受到细胞对外来入侵者的自然保护作用的降解，所以对这些癌症的疗效还是十分的有限，治疗效果在长年来都没有什么突破。

马萨诸塞大学阿默斯特分校的这项非常具有开创性的研究已经通过他们的不断实验验证了他们新研发的这种输送系统具有的强大的优势：它不仅可以轻易地进入细胞，而且可以专门地靶向癌细胞，直接传递蛋白质（药物），同时又能保证健康的细胞不被影响。一旦蛋白质有效载荷被传递，细菌就会消散并清除。

化学工程和应用生命科学研究所的Neil Forbes表示:“我们实际上可以在肿瘤中检测到这种蛋白质，但我们却无法在小鼠模型的肝脏和脾脏中检测到它。这种系统可以精准地把输送到肿瘤所在的位置。当我们观察免疫反应和肝脏损伤时，并没有发现这两者含有的盐水有任何不同。”

该输送系统是由生物工程师、福布斯实验室博士后Nele Van Dessel发明的，她也是《Nature Communications》杂志中这篇论文的一位主要作者。这种输送系统使用的是一种高度改良的沙门氏菌，由它注射到血液中。

科学家目前知道沙门氏菌会在肿瘤中积累，但还不知道它们是否会入侵癌细胞。Van Dessel研发的这种新型输送系统就可以打破传统的局限，精确地测量这种细胞渗透，因为经过改造的沙门氏菌一旦突破细胞膜就会变成绿色。Forbes说:“之前还没有人证明过癌细胞内存在沙门氏菌。”此外，这种输送系统所用的蛋白质是Jeanne Hardy研发的，她是来自化学、分子与细胞生物领域的一位科学家。虽然他们的实验目前还正处于临床前阶段，但在小鼠身上的试验结果已经让他们对最后的临床效应充满了希望，也非常有信心，特别是在肝癌方面，这会为肝癌的治疗提供很多的帮助，这种可怕的癌症--肝癌，是全世界每年84万人最常见的肝癌诊断类型，然而目前治疗肝癌的药物却很少。

Forbes在谈到他的实验和新型研究时说：“在肝癌方面，我们看到了临床前的证据，这些数据都可以很好地表明这种新型的输送系统真正具有强有效的抗肿瘤的作用。但是我们的实验仍然处于早期阶段，我们只对几只老鼠做了实验，但我们正在使用这种疗法阻止那些麻烦的、能给人类的健康和生命带来很大威胁的肿瘤。”

图中显示的是沙门氏菌的胞内生活方式，这种生活方式是由flhDC控制的。

a--设计目标是通过基因工程设计一种细菌载体【1】合成蛋白质药物(黄色/紫色)，【2】主动侵入癌细胞，【3】释放药物，从沙门氏菌液泡中逃逸(SCVs，红色)。

b、c--BALB/c小鼠皮下4T1肿瘤细胞内注射2 × 106 CFU细胞内报告沙门氏菌96小时后，细胞内细菌(红色)增多(绿色;黑色箭头)比细胞外(白色箭头;P < 0.0001;N = 1258个细菌在4只小鼠)。

d--单层培养中，沙门氏菌(浅蓝色，箭头)侵入癌细胞(红色)。用庆大霉素去除细胞外细菌(一种入侵试验)。e--敲除ΔflhD沙门氏菌被PBAD-flhDC转化。非诱导细菌(flhDC-)最小程度侵袭癌细胞。20mm阿拉伯糖(flhDC+)诱导促进了入侵(黑色箭头)。

f--flhDC的再表达显著增加了侵袭性(P = 0.0012;N = 3个独立的生物样本)。

g--在三维芯片肿瘤设备(左上)中，flhDC+沙门氏菌，带有绿色的侵袭报告(右上)，比flhDC−对照组侵袭更多的细胞(P < 0.0001;n = 6个腔体用于flhDC+， n = 4个腔体用于flhDC-)。数据显示为平均值±扫描电镜。c、f和g的统计比较，和是双尾的，未配对的学生t检验用星号表示显著差异(**P < 0.01;* * * * P < 0.0001)。b、d和e中的图像分别代表4、52和6个独立的生物样本。b、d、e中的比例尺为10µm, g中的比例尺为100µm。

Van Dessel说：“对于类似肝癌这种无法治愈的癌症，我们研制出这种有效的治疗方法将是能起到很大的作用的，因为目前还没有有效的方法可以对付这些可怕的致命的癌症。举个例子，2016年，我的两名家人被诊断出实体癌4期，我感到很无助，我虽然有癌症研究的博士学位，还在这个领域工作了10年，但仍然帮不了他们。我觉得我让他们失望了，是自己还不够努力。这个重创给Van Dessel带来很大的动力，于是她和Forbes一起创办了Ernest Pharmaceuticals，他们的目标就是将他们的细菌癌症技术运用到他们诊所的实践中。除此之外，该公司的名字还有一个很特殊的由来，那就是该公司是以福布斯的祖父命名的，他的祖父因前列腺癌而去世。

马萨诸塞大学阿默斯特分校已经为这项新型输送系统申请了专利，并将其授权给Ernest Pharmaceuticals。Van Dessel和Raman都是该公司的高管，他们将寻求美国食品药品监督管理局批准临床试验。

Van Dessel说：“ 我希望在两到三年的时间内我们可以回归诊所，除了研究肝癌和乳腺癌的治疗方法，我们也时常关注卵巢癌和胰腺癌，当前的手段或者药物对这些癌症都还没有很大的效果，我相信通过我们接下来的研究和试验，会给这个领域带来贡献。”

参考资料：

Nontoxic drug delivery system could lead to effective therapies for currently untreatable cancers (medicalxpress.com)

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。