反义寡核苷酸药物治疗乙肝？Nature子刊公布II期临床试验结果：安全性良好、疗效喜人|hbv|乙肝|抗原|抗病毒|核苷酸

慢性乙肝病毒（HBV）感染约影响着全球超2.5亿人口，最终可能会发展为肝硬化甚至肝癌。乙肝患者在乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和HBV DNA检测呈阴性、肝检查正常后被称为“功能性治愈”，通常无临床表现，所以也被称作“临床治愈”。

目前，获批的乙肝治疗药物只有核苷酸类似物（NA）和干扰素α，而这两类药物实现乙肝“功能性治愈”的概率仍然较低。

10月12日，Man-Fung Yuen等人在NatureMedicine上发表了一篇最新临床研究论文，是反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen（GSK3228836）在慢性乙肝患者中抑制HBV复制的应用。

来源：Nature Medicine

ASO的治疗策略与RNA干扰（RNAi）类似，通过靶向乙肝病毒基因组的mRNA来抑制病毒抗原的产生，具体原理如下图。在细胞实验和动物模型中发现，bepirovirsen会导致HBV衍生的RNA、HBV DNA和病毒蛋白减少。

HBV的生命周期图。ASO靶向HBV基因组的mRNA以减少病毒抗原的产生。病毒抗原的减少也可能导致内源性抗HBV免疫反应的恢复。来源：Nature Medicine

这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT02981602）首次评估了靶向HBV RNA的ASO在未经过治疗（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受过治疗，7例患者接受NA治疗）参与了持续4周的治疗，并进行了26周的随访。

结果显示，治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的为注射部位不良反应）。抗病毒活性方面，在高剂量组（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平显著降低，与安慰剂组对比显著，而接受NA治疗的患者则未出现。值得注意的是，在治疗期间一些患者出现了检测不到HBsAg和HBV DNA的喜人结果，但在停止治疗后出现不同程度的HBsAg的反弹，说明bepirovirsen的作用可能较为短暂。

慢性乙肝患者在基线、第15天、第23天、第29天及第211天的体内HBsAg (a) 和HBV DNA (b)含量（来源：Nature Medicine）

这项临床结果显示bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病毒活性。

随着生物医药技术的高速发展，对抗HBV这种古老病毒的新方法不断涌现，ASO技术正是这场新战斗中首先部署的重要手段。除了直接作为抗病毒药物外，通过攻击HBV复制所需的细胞途径或激活内源性宿主抗HBV免疫反应的药物也正在积极开发中。这些创新疗法的开发有希望在未来真正实现“功能性治愈”慢性乙肝的目标。

参考资料：

[1]Man-Fung Yuen et al. Safety, tolerability and antiviral activity ofthe antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitisB: a phase 2 randomized controlled trial. Nature Medicine. (2021)

[2]T. Jake Liang. Hepatitis B: a new weapon against an old enemy.Nature Medicine. (2021)

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