癌症为什么致命?科学家从果蝇身上找出延长患者生命的方法

2021-09-28 11:37:31 学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

说到癌症,很多人的第一印象就是致命。然而在很多情况下,癌症致死的原因究竟是什么,其实还没有明确的答案。比如,皮肤之类的非重要器官出现癌症,为什么会置人于死地?

在加州大学伯克利分校(UC Berkeley)的生物学家David Bilder教授看来,尽管癌症转移常被医生们列为癌症致死的一个主要原因,但这并没有回答根本性的问题。举一个简单的例子:“假如肿瘤转移到肺部,那么患者是死于肺衰竭,还是死于其他问题?”

图片来源:123RF

研究人员们用“肿瘤伴随综合征”(paraneoplastic syndromes)来概括那些与肿瘤没有直接关系却会引起全身性表现的症状。恶病质(cachexia)就是一种典型的全身性耗竭状态,导致癌症患者越来越消瘦,即便通过静脉输注营养物质也无济于事。

Bilder教授的研究团队曾发现了一个导致恶病质的可能原因,癌细胞释放的化学物质会阻碍胰岛素的功能。除此之外,其他一些研究指出,癌细胞产生的其他物质,也可能造成其他全身性的问题,最终导致患者死亡。

在近期发表于学术期刊Developmental Cell的一项新研究中,Bilder教授团队有了新的发现:恶性肿瘤产生的一种细胞因子,会引起血脑屏障渗漏,加速死亡

研究人员由此指出了一种新的抗癌策略——处理肿瘤的影响,而不是杀死肿瘤本身。这一策略在动物实验中获得了初步验证:阻断细胞因子对血脑屏障的破坏,可以改善患癌动物的健康,延长其生命

该研究示意图(图片来源:参考资料[1])

值得一提的是,Bilder教授团队的发现来自于果蝇,一种听起来和人类关系相距甚远的昆虫。“我们在20年前就描述过,果蝇会长出与人类相似的肿瘤,”Bilder教授说,“而现在我们还看到,在恶病质、凝血功能障碍、免疫应答、产生细胞因子等方面,果蝇的肿瘤宿主反应也和人类有显著的相似性。”

利用果蝇癌症模型,研究人员发现,恶性肿瘤释放出的细胞因子白介素-6(IL-6)会广泛激活宿主细胞的JAK-STAT信号传导,加速果蝇死亡。而STAT活性在构成血脑屏障的细胞中特别高,并引起血脑屏障的通透性异常增加。

果蝇大脑的横截面,血脑屏障被破坏后,来自血液的物质(绿色)渗入脑组织(图片来源:参考资料[2];Image:Jung Kim博士

基于果蝇中发现的线索,研究人员继续在小鼠模型中进行了验证。而实验结果同样表明,肿瘤释放的IL-6也会破坏小鼠的血脑屏障。

“细胞因子IL-6导致炎症是为人所知的。但我们的新发现是,肿瘤引起的这种炎症还会导致血脑屏障渗漏。”Bilder教授强调。

研究人员使用IL-6受体阻滞剂阻断IL-6在血脑屏障上的活性,发现可以使患癌果蝇的寿命延长45%

小鼠实验中也观察到了类似的结果。接受IL-6受体阻滞剂治疗后3周,75%的癌症小鼠还活着,相比之下,未治疗的癌症小鼠中只有25%存活。

果蝇(上排)和小鼠(下排),肿瘤向全身释放的细胞因子造成血脑屏障渗漏(图片来源:参考资料[2];Credit:Jung Kim and Hsiu-Chun Chuang)

但是,杀死动物的不仅仅是血脑屏障的破坏。研究人员注意到,没有肿瘤的果蝇在血脑屏障渗漏的情况下可以存活三四个星期,但当它们长有肿瘤时,血脑屏障受损后几乎立即死亡。

“我们猜测,肿瘤还导致了其他一些问题,也许释放了某些物质进入循环,然后穿过破损的屏障进入大脑;也可能反过来,有什么东西从大脑进入血液。”研究人员指出。

图片来源:123RF

Bilder教授团队已经通过果蝇癌症模型找到了一些由恶性肿瘤释放的其他化学物质,可能与水肿或凝血过多等肿瘤伴随综合征症状有关。这些线索还需要后续更多的研究工作来验证。期待科学家们的工作为改善癌症患者的生存找到更多潜在的方法。

参考资料:

[1] Jung Kim et al., (2021) Tumor-induced disruption of the blood-brain barrier promotes host death. Developmental Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.08.010

[2] Can fruit fly research help improve survival. Retrieved Sep. 17, 2021 from https://vcresearch.berkeley.edu/news/can-fruit-fly-research-help-improve-survival-cancer-patients

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