模式识别受体(PRR)是机体应对病毒感染的门户，目前已发现的模式识别受体有Toll样受体(TLR)、Nod样受体(NLR)、RIG-I类似受体(RLR)以及其他胞质核酸感受器。病毒感染细胞后，PRR能够识别病毒核酸，继而激活干扰素(IFN)和炎性小体(NF-κB)信号通路，促进抗病毒免疫反应。I型干扰素能够激活百余种宿主抗病毒限制因子，针对病毒的不同环节进行干扰。譬如，Tetherin(Bst2)能够使病毒滞留在细胞膜上，TRIM5α靶向作用于HIV的脱衣壳过程，N4BP1作为核酸酶能够降解HIV gRNA。有趣的是，有些宿主限制因子也能够调节天然免疫和炎性通路。丝氨酸整合因子(SERINC)蛋白是新发现的一类抗HIV宿主限制因子，属于多跨膜蛋白，在病毒生成细胞中SERINC3和SERINC5蛋白能够掺入到HIV病毒粒中，从而降低病毒的感染性，干扰病毒感染新的细胞。然而，不同于经典的众多宿主限制因子，SERINC的蛋白表达不受干扰素诱导，也没有正选择（positive selection），对于SERINC蛋白是否参与抗病毒天然免疫以及其作用机制一直未得到阐明。
近日，俄亥俄州立大学逆转录病毒研究中心博士后曾聪在刘善虑教授指导下在Science Signaling期刊上发表研究论文，题为“SERINC proteins potentiate antiviral type I IFN productionand proinflammatory signaling pathways”。该研究发现了SERINC蛋白一种全新的抗病毒机制：通过增强I型IFN和NF-κB信号通路的信号传递，进而广谱抑制RNA病毒，包括埃博拉和塞卡病毒。
研究者首先向细胞中转染SERINC5质粒，结果发现IFN表达量随SERINC量增加而升高。为了进一步探究了内源SERINC蛋白是否同样起作用，研究者利用RNA干扰技术敲降SERINC，并利用聚肌苷酸多聚胞苷酸(poly I:C)、脂多糖(LPS)处理巨噬细胞，同样发现IFN、TNF-α、IL-6等多种细胞因子表达均减少，证实了内源SERINC3/5正调控I型干扰素和NF-κB信号通路。
研究者研究发现外源表达SERINC5实际是通过促进关键分子的IRF3和IκBα的磷酸化来激活两个通路，此外还存在非经典NF-κB通路的激活。
对RIG-I介导的IFN信号通路而言， MAVS是关键的中介调控因子。作者通过免疫荧光成像可以观察到表达SERINC5的细胞其核内IRF3蛋白量增加，推测SERINC5促进IRF3核转运。借助荧光报告系统，研究者揭示了SERINC5转运到线粒体外膜并作用于MAVS和TBK1之间的信号转导。免疫共沉淀证实了SERINC5能直接和MAVS相互作用，但不能结合TBK1。对MAVS不同部分进行截短突变研究后，得出MAVS跨膜结构域是结合SERINC5所必需的。
已有的研究表明MAVS在信号通路激活后能够在线粒体上形成朊蛋白样多聚集体。本文的研究者通过细胞提取物分层离心，并利用半变性凝胶电泳技术，观察到SERINC5明显促进了MAVS聚集物在线粒体形成，同时SERINC5自身也可以在此发生聚集。免疫荧光共定位试验进一步说明MAVS可能促进SERINC5从细胞膜转运至线粒体。
另一方面，作者发现SERINC5也能够作用于TRAF等分子，从而参与并增强NF-κB的信号传导通路。免疫共沉淀和共表达试验都证明SERINC5和TRAF6之间可以相互作用，在线粒体中SERINC5也能够促进TRAF6表达量提高。因为I型干扰素产生通路和NF-κB 通路之间常常需要TRAF6的K63位多泛素化，研究者发现在SERINC5存在情况下，TRAF6的K63泛素化水平提高，但K48位泛素化被破坏，由此解释了SERINC5可以促进TRAF6的激活进而促进炎性反应的通路。
基于上述分子机制的探究，研究者最后对SERINC介导的增强I型干扰素产生通路和NF-κB的抗病毒活性进行分析，敲低靶细胞SERINC含量，发现HIV易感性明显增加。同时SERINC对水疱性口炎病毒（VSV）、埃博拉病毒（EBOV）和寨卡病毒（ZIKV）等都具有抗病毒效果。
总之，该研究首次发现并初步阐明了HIV新型宿主限制因子SERINC的一新抗病毒机制。该机制不同于2015年Nature报道的通过直接影响病毒颗粒的感染性，也不会被HIVNef 蛋白所拮抗。一方面，SERINC蛋白促进MAVS分子朊蛋白样在线粒体外膜聚集，激活I型干扰素信号通路；同时SERINC招募TRAF6蛋白，促进TRAF6多泛素化，也与MAVS在线粒体外膜上形成大的多聚体，激活NF-κB炎性通路。
本期编辑：Reynard Fox
审阅：Tony
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