Moderna显露抗体药物研发野心,mRNA革新抗体药的优势和挑战是?

2021-09-17 11:01:52 生辉

Moderna 正在不断巩固自己在 mRNA 疗法领域的地位。

美东时间 9 月 15 日,Moderna 官宣与加拿大抗体药物发现明星公司 AbCelera 牵手合作,双方将会共同开发针对 6 个靶点的 mRNA 编码的抗体疗法。

根据协议,Moderna 将有权开发和商业化共同研发的抗体,AbCelera 将会收到研究付款,并有资格获得临床开发和商业化阶段的里程碑款项和销售分成。具体的合作费用双方暂未披露。

合作的靶点细节也未披露,但是 AbCelera 的首席执行官 Carl Hansen 透露,不限于传染病,靶点可能会扩展到传染病之外

“对我来说,与 Moderna 合作的其中一个重要的动力是,该公司已经证明了其可以快速布局 mRNA 疫苗,这有很大的潜力转移到其他治疗领域。”Carl Hansen 说。

这并不是非 Moderna 首次利用 mRNA 编码生产抗体药物,Moderna 一直在尝试 mRNA 在疾病治疗中的各种可能性。

“庞大” 的野心

Moderna 的野心从来不只是跑在 mRNA 新冠疫苗前列。

该公司始终坚信 mRNA 技术平台具有无限潜力。从其在研管线可以看出,除了布局传染病疫苗、癌症疫苗以外,Moderna 的 mRNA 抗体药物、蛋白质药物等疗法也占据了半壁江山。

2015 年是 Moderna 发展历程中的一个里程碑节点。一方面,Moderna 在研疫苗 mRNA 1440 进入临床 I 期研究阶段,正式从临床前阶段迈入了临床试验阶段;另一方面,Moderna 在肿瘤免疫治疗领域大展拳脚,与默沙东合作共同开发 mRNA 抗病毒疫苗和肿瘤免疫疗法。

图 | 在研管线(来源:Moderna 官网)

长久以来,Moderna 一直在布局 mRNA 以及 mRNA 相关技术的未来。

该公司早前决定把新冠疫苗挣的 200 亿美元拿出来投资基因编辑和基因组学疗法,比如说今年 8 月宣布建立一个 “Moderna Genomics” 部门来追赶前沿疗法。该公司首席执行官 Stéphane Bancel 此前在一次电话会议上表示,Moderna 对核酸技术、基因治疗、基因编辑,以及新的递送技术比较感兴趣,方法不限于技术引进、合作开发或并购。

Moderna 向外媒透露,在此过程中,其仍在继续寻求更多小型许可交易,以此不断补充在研管线。

无疑,AbCelera 就是合适 “人选” 之一。Moderna 选定与 AbCelera 继续深化 mRNA 编码的抗体疗法的开发。Moderna 通过新冠疫苗为整个 mRNA 治疗领域进行了概念验证,而 AbCelera 将会基于专有的 AI 技术为发现和开发抗体疗法提速。

AbCelera 同样来头不小,在疫情期间,凭借在国防高级研究计划局生物技术办公司 “流行病预防平台” 项目中的领导作用而名声大噪,与礼来的合作更是获得多方关注。2020 年 9 月,该公司入选美国生命科学专业媒体 Fierce Biotech 的 “2020 生物技术猛公司 15 强” 榜单。Carl Hansen 称,我们的 AI 药物发现引擎是业内针对多种治疗领域最快的引擎之一,目前在传染病领域大约 140 个项目正在进行中。

这笔交易也是 Moderna 通过新冠疫苗获得收益后提前布局 mRNA 未来的一个缩影。Moderna 市值已破 1700 亿美元大关,超过老牌跨国药企 GSK。

流程简洁,速度更快

通常,抗体的制备和生产需要经过错综复杂的翻译后修饰,表达纯化等流程。目前,主流的单抗技术主要有杂交瘤单抗技术、嵌合抗体和人源化改造单抗技术、全人源单抗技术等。

与常见的不同,Moderna 的想法是巧妙避开这些复杂环节,利用 mRNA 在体内直接 “制造” 治疗性单抗。也就是,直接将表达抗体的遗传信息(mRNA 序列)瞬时递送到患者体内,以机体为生物反应器,将 mRNA 遗传信息翻译为蛋白质或者抗体药物。

图 | mRNA 疗法概述(来源:Journal of Translational Medicine)

蛋白质药物药物由 20 种不同的氨基酸合成,不同蛋白质的物理和化学性质也不尽相同,后续的缓冲液体系,储存条件也都需要根据抗体药物的类型进行优化。而 RNA 由四种核苷酸组成,物理化学具有高度的一致性,因此无需根据不同抗体量身打造表达纯化条件,流程更简洁。

另一方面,利用 mRNA 编码抗体的速度会更快,一旦感染类疾病爆发,能够迅速根据核酸序设计生产出高质量的抗体。

此外,mRNA 技术本身还具有容易快速放大生产的优势。

外媒报道称,这可能会改变药物开发的游戏规则,单抗目前是全球制药市场最重要的细分领域之一。 弗若斯特沙利文数据显示,在 2023 年预计全球单抗市场将增长至 2,356 亿美元,年复合增长率为 4.8%。

三巨头悉数布局,能否革新抗体药物开发方式?

mRNA 能够直接在体内编码出相关的蛋白质,在过去的十年,mRNA 已发展成为一种极具吸引力的新型生物制剂。

有业内人士告诉生辉,mRNA 是一种全新的药物形式,与抗体治疗本质上没有矛盾与冲突。由于,mRNA 可以作为抗体的另一种载体进入病人体内,不过起到治疗作用的还是抗体本身。这种治疗机制与基因治疗有着非常大的区别。

整体来看,mRNA 技术在预防性和治疗性疫苗的研发方面进展较快,尤其是在新冠疫情的催化下,全球已上市两款 mRNA 新冠疫苗。而 mRNA 在体内直接编码治疗性抗体现已初步验证了可行性,“全球 mRNA 三巨头” 也已经悉数布局。

图 | 基于 mRNA 的抗体治疗示意图(来源:Cell)

对于 “全球 mRNA 三巨头” 而言,利用 mRNA 编码抗体虽然不是什么新鲜事,但却不失为是一个好点子。

其中进展最快的 Moderna,其利用 mRNA 编码的抗体药物已经进入了临床 I 期阶段,处于第一梯队。CureVac 则是在 2019 年与 Genmab 合作开发 mRNA 编码的抗体药物,BioNTech 正在开发两种治疗实体瘤的 mRNA 抗体药物,也处于临床前阶段。

不过,该业内人士继续补充道,利用 mRNA 递送抗体治疗还处在非常早期的开发阶段。考虑到现有的 mRNA 技术的临床应用还仅仅停留在疫苗领域,谈论其是否能革新抗体的生产方式还为时过早。

该业内人士总结道,根据现有的数据,利用 mRNA 编码抗体药物仍面临一些挑战,具体来说:

一是,LNPs 递送系统会引起强烈的免疫应答,这对于治疗抗体的递送是不利的,需要考虑如何降低免疫系统应答,同时又不影响递送效率,可能需要开发全新的递送系统;

二是,需要考虑如何通过 mRNA 递送剂量来控制目标抗体在每个病人体内的生成,从而比较精确地控制最终治疗用抗体的剂量,也是一个挑战;

三是,mRNA 载体在编码单个较短的目标基因和蛋白已经取得临床的成功验证,但是否能有效表达二聚体(单特异性抗体)甚至多聚体(双特异性抗体,多特异性抗体)形式的抗体还未被充分验证;

四是,如何在早期临床前研究中使用 mRNA 的药物形式来验证体外和体内药效,并得到可以转换到等效的人体剂量,这同样也是一个挑战。

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