好消息!王福生院士等团队发现肝细胞癌免疫治疗的新潜在靶标

2021-09-14 19:01:44 iNature前沿

调节性 T (Treg) 细胞耗竭会增加抗肿瘤免疫力。然而,全身性 Treg 细胞丢失后会发生严重的自身免疫,这可以通过选择性消耗肿瘤内 Treg 细胞 (Treg) 来避免。

2021年9月12日,中国科学院生物物理研究所杨鹏远及中国人民解放军总医院王福生共同通讯在Journal of Hepatology (IF=25·08)在线发表题为“Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B”的研究论文,该研究通过流式细胞术在鼠模型和临床样品中分析 CCR4+ Treg。该研究发现CCR4+ Treg 是乙型肝炎相关 HCC (HBV+ HCC) 中募集的主要 Treg 类型,与索拉非尼耐药性和 HBV 载量滴度相关。与 CCR4- Tregs 相比,CCR4+ Tregs 高表达 IL-10 和 IL-35,并增强了抑制 CD8+ T 细胞的功能。特别是,CCR4+ Tregs 表现出 PD-1+ TCF1+ 干细胞样特性。ATAC-seq 数据揭示了肿瘤浸润性 Tregs (TIL-Tregs) 和诱导性 Tregs (iTregs) 之间的大量染色质重塑,表明长期染色质重编程导致 CCR4+ TIL-Tregs 获得增强的免疫抑制性干细胞样特性。用 CCR4 拮抗剂或 N-CCR4-Fc 治疗可阻断肿瘤内 Treg 积累,克服索拉非尼耐药性,并使肿瘤对 PD-1 检查点阻断疗法敏感。

总之,该研究发现肿瘤内干细胞样 CCR4+ Treg 协调了肿瘤微环境 (TME) 中免疫抑制的资源细胞。CCR4 可能是通过特异性阻断 Treg 浸润到 TME 并抑制 TIL-Treg 池维持来增强抗肿瘤免疫的潜在精确靶标。

另外,2021年6月9日,中国人民解放军总医院王福生院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表了题为“Human umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion in immune non-responders with AIDS: a multicenter randomized controlled trial”的研究论文,该研究设计了这项针对 HIV-1 INR 患者的 hUC-MSC 输注的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量确定的 II 期临床试验。主要重点是评估人类脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 输血后 CD4 计数的免疫恢复。次要重点是检查 CD8 计数和 CD4/CD8 比率的变化,并确认 hUC-MSC 输血的安全性。该研究发现hUC-MSC 治疗是安全的。然而,hUC-MSC 治疗改善 INR 患者免疫重建的疗效仍需要在大型队列研究中进一步研究(点击阅读)。

2021年5月6日,解放军总医院王福生院士团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表“HLA-mismatched allogeneic adoptive immune therapy in severely immunosuppressed AIDS patients”的研究论文,该研究报告了对于严重免疫抑制的AIDS患者开发了人类白细胞抗原(HLA)错配的同种异体适应性免疫治疗(AAIT)的方法。这项单臂研究招募了12名严重免疫抑制的具有严重OI的AIDS患者。该研究发现AAIT联合ART在所有12例患者的检查剂量和输注方案中都是安全且耐受性良好的。在整个研究期间,临床症状均有明显改善。所有患者均表现出外周CD4 + T细胞从中位数10.5稳定增加至207.5细胞/μl。自启动AIT以来的前90天,发现外周CD8 + T细胞计数从中值416.5 /μl迅速增加。此外,它们的炎性细胞因子水平和HIV RNA病毒载量下降。在整个研究期间,没有发生与移植物抗宿主病相关的不良事件。总体而言,AAIT治疗是安全的,并且可能会帮助受到严重免疫抑制的AIDS患者获得更好的免疫恢复。为了确定AAIT药物的疗效,有必要进行进一步的对照临床试验(。

2021年2月3日,北京大学,海军军医大学,首都医科大学等40多家单位联手合作,张泽民,周鹏辉,蒋庆华,黄志伟,贝锦新,卞修武,刘新东,程涛,赵平森,王福生,苏冰,王红阳,张政,瞿昆,王晓群,陈捷凯,金荣华等通讯共同在Cell 在线发表题为“COVID-19 immune features revealed by a large-scale single cell transcriptome atlas”的研究论文,该研究对来自196名COVID-19患者和对照的284个样品应用了单细胞RNA测序,并创建了一个拥有146万个细胞的全面免疫环境。大型数据集能够确定不同的外周免疫亚型变化与COVID-19的年龄,性别,严重性和疾病阶段等不同的临床特征有关。SARS-CoV-2 RNAs存在于多种上皮和免疫细胞类型中,并伴随病毒阳性细胞内的转录组显著变化。S100A8 / A9的系统性上调主要由外周血中的巨核细胞和单核细胞引起,可能导致重症患者中频繁观察到的细胞因子风暴。该研究数据为了解COVID-19的发病机理和制定有效的治疗策略提供了丰富的资源。

肝细胞癌 (HCC) 约占原发性肝癌的 90%,是全球第四大流行癌症。在北美和欧洲,HCC 主要由丙型肝炎病毒感染、饮酒或非酒精性脂肪性肝病发展而来;然而,在东亚和非洲,乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是主要的病因。HBV 感染是 HCC 发展的主要危险因素,通常伴随长期慢性炎症。HCC 的发病率随着病毒载量和感染持续时间的增加而增加,表明这种慢性炎症状态导致肿瘤发生的风险不断增加。然而,将炎症发病机制与致癌作用联系起来的机制,以及其在诱导肿瘤微环境 (TME) 中的持续作用,在很大程度上仍然未知。确定 HCC 的发病机制可能会促进肝癌治疗的进展。

表达 CD25 和FoxP3 的调节性 T 细胞 (Tregs) 被认为在免疫监视过程中起负面作用,导致肿瘤耐受。HBV 感染尤其促进了大量 Tregs 的募集和积累。TME 会阻碍有效的抗肿瘤反应并导致不良预后。然而,这些肿瘤浸润性 Tregs (TIL-Tregs) 尚未得到很好的表征。最近的一项研究证明了 Tregs 的巨大异质性,揭示了它在调节免疫反应和肿瘤进展中的多种重要作用。 然而,哪些 Treg 亚群介导了免疫抑制的细胞资源以及 Treg 库如何在长期炎症性 TME 中维持很大程度上未知。

文章模式图(图源自Journal of Hepatology )
CC 趋化因子受体 4 (CCR4) 在 Treg 和其他 T 辅助细胞 (Th) 上表达,与其配体 CCL22 和 CCL17 结合,并且是介导 Treg 进入 TME 的关键趋化因子受体。TGF-β 信号升高优先诱导 CCL22 的高产生,从而通过其受体 CCR4 募集 Treg 以促进免疫逃逸并促进 HBV+HCC 的静脉转移。此外,目前批准用于晚期 HCC 的一线全身治疗索拉非尼可诱导 CCL22 上调通过 TNF-α/RIP1/NF-κB 信号通路,导致HBV+HCC 的耐药性。因此,CCR4 响应肿瘤衍生的趋化因子 CCL22,可能是 Treg 积累及其随后促进HCC 中的免疫抑制性 TME。

在这里,该研究证明 CCR4+ Treg 是在 HBV+HCC TME 中鉴定的主要 Treg 子集。在功能上,CCR4+Tregs比CCR4-Tregs具有更强的免疫抑制作用,其特点是具有PD-1+ TCF1+干细胞样特性,在HBV+HCC中介导免疫抑制和免疫逃逸的细胞资源。因此,靶向 CCR4 的免疫疗法可能是补充 HCC 一线/二线治疗药物的潜在策略,通过特异性阻止 Tregs 募集到 TME 并抑制 TIL-Tregs 的维持以启动 T 细胞再激活和抗肿瘤免疫。

参考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02027-4/fulltext#%20

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