心脏为什么能跳动?我国学者揭示其机制

2021-09-14 18:44:35 iNature前沿

心跳由电压门控钠通道NaV1.5启动,快速开启并触发心脏动作电位;然而,孔隙开放的结构基础仍然未知。

2021年9月13日,中国科学院物理研究所软物质实验室姜道华特聘研究员与美国华盛顿大学William A. Catterall教授、郑宁教授合作在Cell 在线发表题为“Open State Structure and Pore Gating Mechanism of the Cardiac Sodium Channel”的研究论文,该研究将突变 IFM/QQQ 引入快速失活门以阻止快速失活,通过冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 成功捕获了由此产生的开放状态的结构,并揭示了快速开放、快速失活和原子细节中的开放状态块。这些结果提供了对分子事件的原子级见解,这些事件是动作电位产生、开放状态药物阻滞和心脏钠通道快速失活的基础,这些钠通道启动心跳。

电压门控钠 (NaV) 通道 NaV1.5(由 SCN5A 编码)在不到 1 ms 内激活以触发心脏动作电位,并在 2-3 ms 内失活以允许复极并返回静息状态以准备激发心脏下一个动作电位。这些生理上必需的构象转变如何以如此快的速度打开和关闭孔仍然未知。NaV1.5 的突变会导致危及生命的心律失常。I 类钠通道阻断抗心律失常药物通过与孔中的受体位点结合来阻断 NaV1.5。通过解析 NaV1.5 在打开状态下的结构并将该结构与静止和失活状态的结构进行比较,该研究揭示了原子分辨率下孔的快速打开和快速失活的机制,并展示了这些过程如何被抗心律失常药改变。

真核 NaV 由大孔形成 a 亚基和较小的辅助 b 亚基组成。a 亚基包含 24 个跨膜片段,组织在四个同源域 (DI-DIV) 中。每个域的前四段(S1-S4)包括电压传感器(VSs),S5和S6段以及它们之间的孔隙环(S5-P-S6)形成孔隙模块(PM)。孔衬 S6 段的细胞内末端作为激活门,可快速打开孔,连接 DIII 和 DIV(LIII-IV)的细胞内环形成快速失活门,可关闭孔。LIII-IV、Ile-Phe-Met (IFM) 中三重疏水基序的突变完全消除了快速失活。

文章模式图(源自Cell )
来自原核生物、神经、骨骼肌和心脏的 NaV 结构揭示了一个保守的跨膜核心。然而,在所有哺乳动物NaV结构中,孔被 S6 段细胞内末端的激活门关闭,并通过快速失活门的结合而失活。捕获打开状态具有挑战性,因为在快速灭活门关闭并阻止它之前,它只保持打开状态 1-2 毫秒。因此,哺乳动物 NaV 通道的开放状态结构和孔隙开放机制仍然未知。在这里,该研究将突变 IFM/QQQ 引入快速失活门以阻止快速失活,通过冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 成功捕获了由此产生的开放状态的结构,并揭示了快速开放、快速失活和原子细节中的开放状态块。

快速失活门远离其受体,允许孔衬 S6 段不对称打开,这些段在其细胞内末端弯曲和旋转,将激活门扩大至直径约 10 埃。分子动力学分析预测 Na+ 电导的生理速率。开放状态的孔阻滞剂普罗帕酮以高亲和力结合,通过开放的激活门和开窗揭示药物进入途径。与诱变结果的比较提供了针对激活门和快速失活门的心律失常突变的结构图。这些结果提供了对分子事件的原子级见解,这些事件是动作电位产生、开放状态药物阻滞和心脏钠通道快速失活的基础,这些钠通道启动心跳。

参考消息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00995-8

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