最新的CAR-T细胞治疗肿瘤,到底是什么?

2021-09-13 17:31:21 问药师用药科普

2021年6月22日,中国国家药品监督管理局批准了乐复星凯特CAR-T细胞治疗产品(益基伦赛注射液,又名阿基伦赛,代号KFC876)。这是中国上市的首款CAR-T细胞治疗药物,意味着中国的肿瘤患者终于迎来了细胞免疫治疗元年,很多媒体也进行了报道。

一说到细胞治疗,大家可能马上就回想到了5年前魏则西接受细胞免疫治疗(DC-DIK疗法,树突状细胞和细胞因子活化杀伤细胞联合回输),救治无果去世。还有今年4月,“北医三院肿瘤内科医生反映肿瘤治疗黑幕”事件中,患者马进仓接受的NK疗法,也遭到质疑。

以上这两种疗法都属于常规的细胞免疫治疗,这种疗法的具体方法是从患者自身血液中分离纯化DC、NK、CIK等免疫细胞,经过扩大培养后,不经过任何改造,直接回输到病人体内,以期达到增强免疫力控制肿瘤的目的。然而DC、NK疗法已经过时,国外临床试验也已经证明非靶向性的常规细胞免疫疗法对治疗肿瘤并无实际疗效。但并非所有细胞免疫疗法都不靠谱,例如我们今天要说的CAR-T细胞治疗就是一种可用的方法。

那CAR-T细胞治疗到底是何方圣神,一经上市就引起如此大的轰动呢?CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy )治疗又称嵌合抗原受体T细胞免疫治疗。要知道CAR-T细胞治疗,首先要理解什么是嵌合抗原受体。

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什么是嵌合抗原受体(CAR)

我们先来看看人体的免疫系统是怎么识别异物的。人的免疫系统由体液免疫和细胞免疫组成。体液免疫由B淋巴细胞主导,当体内发现异己成分时,B淋巴细胞产生大量抗体,来对抗和清除异物。细胞免疫依靠T淋巴细胞,当细胞发生癌变时,癌细胞表面的组织相容性复合体 I类分子(MHC I)受体会被T淋巴细胞发现,随后T细胞就会发动对癌变细胞的攻击,予以清除。

抗体可以和任何蛋白结合,有强大、高效的识别功能,但是抗体本身对癌细胞没有杀伤性,需要依靠T淋巴细胞介入才能完成清除工作。比如利妥昔单抗和曲妥珠单抗已经成功用于癌症的治疗,这些单抗通过和癌细胞表面的受体结合,抑制癌细胞的增殖,然而有时候我们希望抗体能杀死癌细胞,而不仅仅是和癌细胞受体结合。T淋巴细胞虽有强大的杀伤功能,但是识别能力弱,癌细胞常常通过变异来逃避被T淋巴细胞识别。

于是有人想出了一个天才的想法:把抗体的识别功能与T细胞的杀死功能结合在一起,不就既能像抗体那样识别癌细胞,又能像T细胞那样杀伤这些癌细胞了吗?于是科学家们把抗体和抗原结合的部位嫁接到T淋巴细胞上去,这样就形成了“嵌合抗原受体”T细胞,即CAR-T细胞。

CAR-T细胞主要由三部分组成即胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区负责识别并结合靶抗原;跨膜区可将抗体固定于细胞膜上;胞内区由信号域组成。当抗原被识别和结合后,产生刺激信号传至胞内信号域,T细胞被激活并发挥杀伤功能。

目前全球已有6款CAR-T细胞治疗药品上市。

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CAR-T细胞治疗的流程

CAR-T细胞治疗的流程简而言之是这样的:在医院对患者进行抽血,收集白细胞——>血样送至实验室分离出单个核细胞——>运用基因工程技术给其中的T淋巴细胞导入嵌合抗原受体基因(使其可以特异性识别和杀伤癌细胞)——>经体外扩增培养——>检验合格放行后,低温送回至医院——>回输至患者体内完成治疗。

患者在CAR-T细胞治疗前应接受适当的化疗,减少体内肿瘤细胞数量,减轻治疗后发生细胞因子风暴的概率和严重程度。化疗一般在CAR-T细胞回输前5~10天进行,并保证在回输前的1~2天完成化疗。

患者在回输CAR-T细胞后第1个月,每周随访1次,在2~6个月每月回医院复查,之后至回输后的2年内患者每3个月回医院复查,对疾病状况及疗效、安全性进行评估。

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CAR-T细胞治疗的效果

在过去的几十年中,尽管急性淋巴细胞白血病的治疗有所改善,但成年人的5年生存率仍然很低,从10%~20%不等。超过20%的患儿会复发,此后可选择的治疗方式很少,而CAR-T细胞治疗创造了医学奇迹。

这里不得不提到大家所熟知的白血病女孩艾米莉,她已被CAR-T细胞疗法成功“治愈”9年,每一年,艾米莉都会告诉全世界:她好好的,没有癌症。

大数据验证,以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗中完全缓解率为80%,这意味着有80%的患者接受治疗后肿瘤全部消失了。这个数据来自2020年《柳叶刀血液学)》发表的一篇研究,纳入分析了35项临床试验,涉及到 953名患者。总体而言,各临床试验的完全缓解率为80%,有几项临床试验最高完全缓解率为100%。在成人研究的264名患者中,有195名患者(75%)达到了完全缓解。在346例儿科研究中,有242名(70%)达到完全缓解。

今年在《新英格兰医学杂志》上发表的一项长期研究显示,由诺华(Novartis)公司开发的CAR-T疗法Kymriah在长期随访研究中表现出积极疗效。研究人员对接受Kymriah治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者进行了长期随访。在24名DLBCL患者中,46%的患者在5年后处于完全缓解,这意味着46%的患者5年后体内没有肿瘤。在14名复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中,71%在5年后仍处于完全缓解。

CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著,这全都得益于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞),在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

此外,目前在实体瘤中也启动了许多临床研究,但是CAR-T细胞治疗实体瘤的当前结果仍然不能令人满意。

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CAR-T细胞治疗的毒副作用

在CAR-T治疗过程中,临床上常见的不良反应是细胞因子风暴和神经毒性,其次还有脱靶效应和过敏反应等。

细胞因子风暴:发生率为74%-94%,严重细胞因子风暴的发生率为13%-79%。通常发生在CAR-T细胞治疗的第一周内,表现为发热、疲乏和低血压。目前白介素-6(IL-6)受体阻断剂托珠单抗和糖皮质激素被广泛用于缓解严重的细胞因子风暴,但糖皮质激素可能对CAR-T细胞功能产生负面影响。

神经毒性是CAR-T细胞治疗的第二大并发症,可致命,发生率为72-87%,严重的神经毒性为18-31%,表现为神志不清、谵妄、癫痫发作等。大多数神经毒性是可逆的,目前主要是依靠大剂量糖皮质激素治疗神经毒性。

小结

CAR-T细胞治疗已发展了三十余年,临床上也取得了较好的治疗效果,目前在全球已有多款产品获批上市。但是风险与机遇并存,首先CAR-T细胞治疗中也表现出了潜在的毒性,其次现获批的适应症全都是血液肿瘤,并且超过一半都是淋巴瘤,而在实体瘤中的有效率较低,疗效持续时间较短。最后,CAR-T细胞治疗也存在耐药性问题。但总的来说,这是一种可能会改变未来的肿瘤治疗方式,所以说细胞治疗未来可期。

(由“问药师”团队周殿友药师供稿)

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