里程碑!陈波团队发现损伤视力的关键蛋白,恢复视力将迎来希望

2021-07-23 18:55:24 iNature前沿

视网膜神经节细胞 (RGC) 是将视觉信息从视网膜传输到大脑的唯一输出神经元。多种损伤和病理状态会导致 RGC 胞体和轴突退化,导致不可逆的视力丧失。一个基本问题是,操纵 RGC 存活的关键调节器是否可以保护 RGC 免受各种损伤和病理状态的影响,并最终保护视力,不是很清楚。

2021年7月22日,西奈山伊坎医学院陈波(音译,Chen Bo)在团队在Cell 在线发表题为“Preservation of vision after CaMKII-mediated protection of retinal ganglion cells”的研究论文,该研究报告说 CaMKII-CREB 信号在 RGC 胞体的兴奋性毒性损伤或 RGC 轴突的视神经损伤后受到损害,并且该通路的重新激活有力地保护了 RGC 免受这两种损伤。CaMKII 活性还促进了正常视网膜中 RGC 的存活。此外,在两种青光眼模型中,CaMKII 的重新激活可保护 RGC,其中 RGC 因眼内压升高或遗传缺陷而退化。最后,CaMKII 重新激活在体内保护长距离 RGC 轴突投射并保留视觉功能,从视网膜到视觉皮层,以及视觉引导行为。

2018年8月15日,西奈山伊坎医学院陈波(音译,Chen Bo)在团队在Nature在线发表题为“Restoration of vision after de novo genesis of rod photoreceptors in mammalian retinas”的研究论文,该研究在 β-连环蛋白的基因转移后,细胞周期重新激活的Müller 胶质细胞 (MG)可以通过随后对杆状细胞命运规范和确定必不可少的转录因子的基因转移进行重新编程,以产生杆状光感受器。MG 衍生的视杆在 Gnat1rd17Gnat2cpfl3 双突变小鼠(一种先天性失明模型)中恢复了视觉反应。总之,该研究结果提供了哺乳动物视网膜中杆状光感受器从头 MG 衍生的起源后视力恢复的证据。

视觉信息通过视神经从眼睛传输到大脑中更高的处理中心,视神经是一束从视网膜输出神经元中出现的轴突:视网膜神经节细胞 (RGC)。RGC 的丢失是导致各种病理状态下视力障碍和失明的主要原因。一些情况会伤害 RGC ,包括兴奋性毒性和视网膜缺血,而其他情况会伤害 RGC 轴突,包括视神经横断、压迫、颅内高压和青光眼。事实上,青光眼是全球不可逆转的视力损害的主要原因,估计 2020 年将影响 7600 万人,2040 年将影响 1.12 亿人。

RGC 损伤后恢复视力的主要障碍是轴突不能再生。事实上,一个未满足的临床需求是缺乏有效的神经保护方法来保护 RGC 及其功能。需要早期神经保护治疗以防止视网膜缺血和兴奋性毒性高危个体的急性和大量 RGC 丧失。尽管接受了降低眼压的治疗,但仍有很大一部分青光眼患者仍需进行 RGC 神经保护干预。重要的是,对于外伤性视神经损伤患者,促进 RGC 存活是再生视网膜大脑连接的潜在努力的先决条件。一种理想的治疗方法是确定一个通用目标,如果存在的话,可以有效地保护 RGC 体细胞和轴突免受广泛的病理条件下的各种伤害。

钙 (Ca2+) 是一种高度通用的细胞内信号,负责调节一系列细胞过程。Ca2+ 稳态的丧失,通常以细胞质增加的形式出现,导致细胞损伤。事实上,异常 Ca2+ 激活与刺激毒性和视神经损伤等损伤后的 RGC 死亡有关。Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 是 Ca2+ 信号转导的中心协调者和执行者。以前的研究主要依赖于 CaMKII 的化学抑制,产生了关于 CaMKII 在细胞存活中的作用的相互矛盾的结果。例如,在某些条件下,CaMKII 抑制保护 RGC 免于兴奋性毒性细胞死亡,而在其他条件下,它可能诱导神经元过度兴奋和细胞凋亡。CaMKII 在生理和病理条件下调节 RGC 存活的确切作用尚不清楚。

在这项研究中,使用多种损伤/疾病模型检查了 CaMKII 及其信号在调节 RGC 存活中的作用。该研究进一步测试了在 RGC 中靶向操作 CaMKII 是否可以在体内保留功能性视力。该研究发现对 RGC 胞体的兴奋性毒性损伤或对 RGC 轴突的视神经损伤导致 RGC 中 CaMKII 及其下游靶标 CREB(cAMP 反应元件结合蛋白)失活。

有趣的是,CaMKII 或 CREB 的重新激活有力地保护了 RGC 免受这两种伤害。此外,CaMKII 介导的 RGC 保护减缓了青光眼诱导和遗传动物模型中的疾病进展。最后,该研究选择了兴奋性毒性模型来测试 CaMKII 介导的功能恢复,因为兴奋性毒性涉及多种眼部病变,包括视网膜或脉络膜血管闭塞引起的缺血、青光眼和糖尿病性视网膜病变。CaMKII 重新激活不仅可以挽救 RGC 胞体,还可以保护从视网膜到大脑中视觉中继中心的长距离 RGC 轴突投射。重要的是,CaMKII 介导的 RGC 保护保留了整个视觉通路中的功能性视觉,视网膜和大脑中初级视觉皮层的视觉反应显著改善以及视觉引导行为证明了这一点。该研究结果首次提供了体内证据,表明 CaMKII 是正常和患病视网膜中 RGC 存活的关键调节剂,并且可能是在以 RGC 退化为典型特征的各种病理条件下保持视力的有希望的治疗靶点。

参考消息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00799-6#%20

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