一箭双雕!高福/严景华/戴连攀设计出新型保护性寨卡病毒疫苗

2021-07-19 20:22:06 iNature前沿

抗体依赖性增强 (ADE) 是针对登革热病毒 (DENV) 及其抗原相关寨卡病毒 (ZIKV) 的疫苗开发的一个重要安全问题,因为疫苗可能会引发有害抗体以增强自然感染。靶向保守融合环表位 (FLE) 的交叉反应抗体被称为 ADE 的主要来源。

2021年7月15日,中国科学院微生物研究所高福,严景华及戴连攀共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为“Protective Zika vaccines engineered to eliminate enhancement of dengue infection via immunodominance switch”的研究论文,该研究设计了 ZIKV 免疫原,旨在改变 FLE 构象但保留中和表位。单次疫苗接种赋予了对 ZIKV 的免疫,而没有 DENV 血清型 1-4 感染的 ADE,并消除了小鼠的母婴传播。

与主要诱导交叉反应性 ADE 倾向抗体的基于野生型的疫苗不同,B 细胞分析显示,工程疫苗将免疫优势转变为分散模式,而没有 DENV 增强。工程免疫原的晶体结构显示了具有 FLE 破坏的包膜蛋白的二聚体构象。该研究提供可预防 ZIKV 感染和感染/疫苗接种诱导的 DENV ADE 的候选疫苗。

ZIKV 是一种蚊媒病原体,属于 Flaviviridae家族中的 Flavivirus 属。2015-2016 年 ZIKV 流行病蔓延至全球 84 个国家,包括中国。怀孕期间的 ZIKV 感染可导致新生儿流产和灾难性的先天性寨卡综合征,包括小头畸形和神经发育障碍,并且还与成人的格林-巴利综合征有关。迄今为止的证据表明,ZIKV 可以突破从血液到大脑、胎盘、睾丸和眼睛的障碍,从而引起致病性。ZIKV 可在小鼠模型中导致睾丸损伤和男性不育。然而,没有可用的预防剂或治疗剂,突出了疫苗开发的必要性。

随着全球开发疫苗的努力,一个值得注意的问题是 ZIKV 疫苗可能会引发交叉反应抗体,以通过 ADE增强抗原相关 DENV 的自然感染。可以结合黄病毒颗粒而不具有中和活性的抗体,将通过 Fcγ 受体介导的病毒摄取引起 ADE。在异型继发性 DENV 感染中观察到广泛的 ADE,可以解释人类的严重登革热病 。ADE 一直是 DENV 疫苗开发的主要障碍,并被认为是第一个获得许可的登革热疫苗 Dengvaxia 的局限性,由于更频繁的严重临床结果,Dengvaxia 仅推荐用于 DENV 血清阳性而非 DENV 血清阴性的个体。ADE 也使 ZIKV 疫苗开发本身复杂化。

越来越多的证据表明,使用小鼠和猕猴模型,预先存在的 ZIKV 抗体可,显著增强体外 DENV 感染并在体内加重登革热病。更重要的是,最近对尼加拉瓜儿科队列的一项研究清楚地表明,先前的 ZIKV 感染增加了人类未来患 DENV2 疾病和严重程度以及 DENV3 严重程度的风险。这突出表明,迫切需要一种有效且安全的 ZIKV 疫苗来 (1) 预防同质性 ZIKV 感染;(2) 预防未来由自然 ZIKV 感染引起的严重 DENV 感染和 (3) 预防疫苗引起的 DENV ADE。特别是,发现 ZIKV 感染会在有 DENV 经验的个体中从头激活 ADE 倾向抗体 。因此,在设计 ZIKV 疫苗时应考虑 DENV ADE 的可能风险,尤其是考虑到 ZIKV/DENV 由相同的载体(通常是埃及伊蚊)传播并危及生活在同一地区的人们。

ADE 倾向抗体主要靶向 DENV 中前体膜蛋白 (prM) 和包膜蛋白 (E)的融合环 (FL) 上的表位。由于表位保守,这些抗体在黄病毒的血清型或血清复合物之间具有交叉反应性,并且通常中和性较差。更有效的中和抗体 (NAb) 可识别其他表位。对于 ZIKV,据报道中和单克隆抗体 (mAb) 可识别结构域 I (DI)、DII 和 DIII 上的表位,或病毒表面上的四级表位。

最近已经描述了用于设计新的 ZIKV 疫苗的防止诱发 ADE 倾向抗体的策略。FL 表位 (FLE) 的突变或最小暴露被证明可以减少小鼠 DENV 感染的 ADE。然而,在 ZIKV 攻击后,仍然可以在血清中检测到大量的病毒负荷,或在包括脾、脑、胎盘和胎头在内的靶组织中检测到大量病毒负荷。鉴于在孕妇感染 ZIKV 后观察到对胎儿和新生儿的许多不利影响,疫苗开发可能需要sterilizing免疫以预防长期后遗症。

在这里,该研究描述了抗体到疫苗的开发过程。通过从 FLE mAb 的结构基础中提取见解,设计了 ZIKV 免疫原以 (1) 消除 FLE,同时 (2) 仍然呈现有效的中和表位。将突变引入 FLE 的关键残基很容易导致免疫原损伤,而这一障碍通过用节肢动物特异性黄病毒的天然变异体进行同源替换来克服。由此产生的免疫原 MutB/C 被开发为 ZIKV 疫苗。

单次疫苗接种具有完全保护作用,消除了小鼠 DENV 的 ADE,并防止了针对 ZIKV 攻击的母胎传播。通过在单细胞水平分析疫苗诱导的 B 细胞库发现与主要诱导交叉反应性 ADE 倾向抗体的野生型 (WT) 构建体不同,基于 MutB/C 的疫苗将免疫优势转变为 ZIKV 特异性,没有 DENV 增强的模式。免疫原的晶体结构进一步揭示了疫苗效力和 ADE消融的分子基础。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41590-021-00966-6

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