*仅供医学专业人士阅读参考

MS终身不愈，长期治疗需要“满满的安全感”。

多发性硬化（MS）作为罕见病的一种，是严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统疾病。近年来，多种疾病修正治疗（DMT）药物如特立氟胺、芬戈莫德、富马酸二甲酯、西尼莫德陆续在国内外获批上市，为MS患者带来了诸多选择，也改变了MS患者“药荒”的局面。

然而，MS目前仍无法治愈，患者仍需接受长期、终身治疗。因此，长期治疗的安全性是重中之重，也是患者经常关心的问题。

目前已上市DMT药物的总体安全性良好，患者不必对DMT药物过度恐惧，需遵医嘱正确服药，定期进行监测。下面我们就临床实践中医生和患者都比较关注的安全性问题进行分析，帮助大家做到“心中有数”。

感染风险

DMT药物多为免疫抑制剂或免疫调节剂，均可能从一定程度上增加患者的感染风险。建议伴重度免疫缺陷或严重感染的患者，需严格评估患者的风险和获益，从而做出更适合患者的治疗方案。

在特立氟胺的核心TOWER研究中，安慰剂组、特立氟胺片7mg或14mg组的严重感染风险发生率均为3%，总体严重感染风险并未升高[1]。在TOWER延长试验期间，从安慰剂转为特立氟胺14mg治疗，患者的感染发生率有所下降；原因可能为特立氟胺是免疫调节剂，而非免疫抑制剂，不影响机体的保护性免疫应答[2]。但需要注意的是，不建议罹患重度免疫缺陷、骨髓疾病或重度非控制感染的患者使用特立氟胺[3]。

在MS临床研究中，0.5mg芬戈莫德剂量组的整体感染发生率（65.1%）与安慰剂组的发生率相似。然而，在接受芬戈莫德治疗的患者中，下呼吸道感染（主要为支气管炎）和较小程度的带状疱疹病毒感染和肺炎较常见。此外，芬戈莫德上市后治疗报告有人乳头状瘤病毒（HPV）感染。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在开始使用芬戈莫德治疗前应考虑疫苗接种，建议时应考虑是否需要接种抗HPV感染疫苗[4]。

EXPAND研究显示，西尼莫德和安慰剂组的总体感染发生率相似（49.0% vs. 49.1%）。然而，带状疱疹、疱疹感染、支气管炎、鼻窦炎、上呼吸道感染和真菌性皮肤感染在接受西尼莫德治疗的患者中更为常见。西尼莫德说明书中指出在起始西尼莫德治疗之前，需对患者的全血细胞计数进行评估；对于伴严重活动性感染的患者，应延迟接受西尼莫德治疗，直到病情好转[5,6]。

富马酸二甲酯说明书中指出已报告严重带状疱疹病例（如播散性、眼部、脑膜脑炎、脑膜脊髓炎），在治疗期间随时可能发生。其他严重的机会性感染，包括病毒、真菌和细菌，在有或没有淋巴细胞减少的患者中都可能发生。建议若患者发生感染，考虑暂时中断治疗，直到感染消失[7]。

肝损伤

在特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德、西尼莫德说明书中均提到已报道了上市后临床上有意义的肝损伤病例，发病时间从治疗开始后的几天到几个月不等。然而，引起的肝毒性并不致命，多在停药后肝功能异常消失[3-5,7]。

TOWER延长试验中，15例（2.0%）接受特立氟胺治疗的患者谷丙转氨酶（ALT）水平升高至＞正常上限的3倍，但当数据库锁定时，所有患者的ALT水平均回归正常水平（≤正常上限值或回归至基线水平），其中12例患者在2个月内便恢复正常水平[8]。

芬戈莫德可能引起肝酶升高，在临床研究中，治疗期间任意时间点均可发生转氨酶水平升高，但大部分在前12个月内发生。ALT水平大约在停用盐酸芬戈莫德后2个月内恢复正常[4]。因此，治疗前应获得患者近6个月内的胆红素水平；在服药后一旦出现肝损害的症状，应监测肝酶；确定肝脏严重损害后需停药[9]。

西尼莫德说明书中指出，接受西尼莫德治疗的患者可能出现转氨酶水平升高，建议在起始西尼莫德治疗之前，检查近期（即最近6个月内）的转氨酶和胆红素水平。在EXPAND研究中，西尼莫德组中ALT或谷草转氨酶（AST）增至正常上限值3倍和5倍的患者比例分别为5.6%、1.4%，而安慰剂组仅为1.5%、0.5%。大多数患者的转氨酶水平在停用西尼莫德约1个月内恢复正常[5,6]。

在上市后数据中，接受富马酸二甲酯治疗的患者中，发现具有临床意义的肝损伤病例报告。同时，在临床试验中也观察到富马酸二甲酯可引起转氨酶升高（通常小于正常值上限的3倍），一般发生在治疗的前6个月。在治疗开始前和治疗期间需定期监测患者的肝功能。如果怀疑富马酸二甲酯引起肝损伤，则停止治疗[7]。

心脏功能抑制

在MS患者中，心脏功能抑制常见于接受1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节类药物治疗的患者，主要归因于S1P受体与心率调节有关。芬戈莫德、西尼莫德均为S1P受体调节类药物，因此患者在首次使用芬戈莫德、西尼莫德时可能出现心率过缓和房室传导阻滞[10,11]。

芬戈莫德说明书中指出需要在具备治疗症状性心动过缓的医疗机构进行首次给药，在首次给药后患者应接受6小时的监测，观察是否存在心动过缓的体征和症状，并测量每小时的脉搏和血压。另外，给药前和观察期结束时需对患者进行心电图检查[4,10]。

西尼莫德说明书中也指出，起始服用西尼莫德治疗会引起心率减缓，建议对有窦性心动过缓，每分钟心率<55次和一级或二级莫氏（Mobitz）1型房室传导阻滞患者，或有心肌梗死或心力衰竭病史患者服首次剂量6h时进行监控[5,11]。

特立氟胺是抗风湿病药物来氟米特的主要活性代谢物，其通过抑制嘧啶从头合成途径中的关键线粒体酶——二氢乳清酸脱氢酶，抑制DNA的合成，从而减少活化T细胞、B细胞增殖，最终减少CNS淋巴细胞浸润和轴突损伤，保护神经系统功能。既往曾报道4例患者接受特立氟胺治疗1-9年后发生心血管相关死亡事件，经研究者评估与特立氟胺无明显相关性；此外，无证据表明特立氟胺可导致QT间期显著延长[12]。

进行性多灶性脑白质病（PML）

PML是一种由John Cunningham（JC）病毒感染少突胶质细胞为主要特征的致命性中枢神经系统脱髓鞘性疾病，目前仍无有效的治疗方式[13]。一般来说，PML与免疫功能低下有关，因此长期使用免疫抑制药物可导致PML的发生风险增加[14]。

表1. 与PML相关的治疗药物

近期报道了21例接受芬戈莫德治疗的MS患者出现PML，其未归因于既往的那他珠单抗治疗；以及19例（14例牛皮癣，5例MS）接受富马酸二甲酯治疗的患者出现PML，绝大多数患者存在长期严重的淋巴细胞减少。总体而言，芬戈莫德和富马酸二甲酯诱发PML的风险仍需重视[15]。

对于特立氟胺的PML发生情况，发表在2019 年欧洲多发性硬化研究和治疗委员会（ECTRIMS）大会上的一项研究显示，特立氟胺可抑制 JC 病毒对原代星形胶质细胞和脉络丛上皮细胞的感染[16]。特立氟胺的PML风险极低，曾报道过1例接受特立氟胺治疗的MS出现PML，后经研究者分析可能与患者曾服用过那他珠单抗有关[17]。

妊娠/哺乳期

总体而言，妊娠/哺乳期患者均不推荐使用芬戈莫德、西尼莫德、富马酸二甲酯和特立氟胺。一般来说，MS的疾病治疗不会在怀孕期间开始，除非是MS活动的高危女性，需严格评估药物的风险和获益[3-5,7]。

芬戈莫德的妊娠安全性分级为C级[4]。2019年12月9日，加拿大卫生部发布致医务人员的信，提示有关芬戈莫德先天性畸形的风险[18]。欧洲药品管理局（EMA）也建议芬戈莫德禁用于孕妇和育龄未使用有效避孕药的女性[19]。芬戈莫德说明书中指出，因为从机体消除芬戈莫德约需2个月，芬戈莫德治疗期间和停止后2个月育龄潜能妇女应使用有效避孕措施措施以避免妊娠[14]。

目前西尼莫德的妊娠安全性分级尚未明确[20]。说明书中指出，动物研究显示西尼莫德可能导致胚胎毒性；此外由于大约需要10天的时间才能将西尼莫德从体内清除，育龄潜能妇女应在西尼莫德治疗期间和停止后10天使用有效避孕以避免妊娠[5]。

对于特立氟胺在妊娠/哺乳期的应用，因在动物实验中特立氟胺显示出明确的致畸性与胚胎致死性，虽缺乏相关人源性研究数据，特立氟胺禁用于孕妇及未使用有效避孕措施的育龄女性（妊娠药物分级为 X）[21]。2019年发表的针对特立氟胺临床试验及上市 5 年后的数据分析发现，临床试验中，重大出生缺陷的发生率为 3.6%，上市后数据为 0%，与一般人群的发生率（2%–4%）相似[22]。特立氟胺说明书中指出，准备怀孕的女性应停用特立氟胺，并进行加速消除程序（考来烯胺、活性炭粉末）洗脱，11天可使血药浓度下降到98%以上；当血浆浓度降至0.02mg/L以下时，胚胎-胎儿的风险最小[3]。

富马酸二甲酯的妊娠安全性分级为C级，已知的动物研究表明，富马酸二甲酯具有生殖毒性，会导致胎儿发育迟缓，包括出生时体积减小、自然流产等。而目前关于富马酸二甲酯在妊娠人群中使用的数据相对较少，不建议孕妇和未采取有效避孕措施的育龄期女性使用[23]。

反跳

反跳指在疾病治疗过程中，由于停药所致疾病复发、残疾进展和/或MRI活动病灶的风险增加甚至是与基线相比疾病恶化的现象[24]。在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的DMT药物中，最常引起停药后反跳现象的是那他珠单抗和芬戈莫德，虽然二者的作用机制不同，但二者共同的抗转运机制减少了淋巴细胞进入CNS，这可能有助于解释停药后出现反跳现象的原因[24]。

FDA 2018年发布信息，指出自芬戈莫德2010年获批以来，发现35例反跳报道，警告MS治疗药物芬戈莫德停用后，病情相比用药前或用药期间会变得更加严重[25]。

西尼莫德与芬戈莫德作用机制相似，也可抑制淋巴结中淋巴细胞及其亚群的流出。既往曾报道接受西尼莫德治疗的患者在停药后发生实质性的疾病恶化，MR显示脑半球和颈脊髓中有多个钆增强病变，尽管进一步采用富马酸二甲酯治疗，但6个月后患者再次出现复发，且症状恶化更为明显[26]。

特立氟胺于2012年9月被FDA批准用于治疗复发型MS治疗药物。直至2017年9月，发表在《J Neurol Sci》杂志的病例报告才对特立氟胺停药后出现反跳现象的首例患者进行报道，患者脑和脊柱磁共振成像病变数量显著增加。但其对静脉和口服类固醇应答良好，接受治疗后恢复正常[27]。

脱发

MS患者经DMTs治疗后，有脱发的报道，研究表明DMT所致的脱发可能是由于休止期脱发，这是一种常见的可逆脱发类型，由于活跃的毛囊过早过渡到休止期，导致3个月后头发脱落。

TOWER 延长试验显示，特立氟胺7mg/14mg组和特立氟胺14mg/14mg组脱发的发生率较核心研究期间均有下降，提示随着治疗时间延长，脱发的发生率可逐渐减低[8]。此外，真实世界研究也显示，特立氟胺所致的脱发仅为轻度，常发生在治疗的前3个月，大多数患者无需停用特立氟胺或接受针对脱发的特异性治疗便可自行恢复[28]。

图1. DMT导致脱发的机制

在芬戈莫德、富马酸二甲酯也有脱发相关报道，总体而言相对较为罕见，多可自行恢复[29]。

小结

MS是一种慢性、进展性疾病，患者需接受终身治疗，临床治疗中应更多关注药物的安全性以利于全程管理。

目前在临床应用的口服DMT药物总体安全性良好，需根据患者的特征及需求进行个体化选择。总体而言，芬戈莫德的PML、心脏抑制、反跳现象发生风险相对更高；而西尼莫德于2020年在中国获批上市、富马酸二甲酯目前尚未在国内上市，因此仍需更多的临床使用数据以验证其安全性。

特立氟胺是中国首个上市的口服DMT药物，拥有针对中国人群的三期研究数据，广泛的临床应用经验和丰富的临床数据证实其总体耐受性良好，长期治疗并不影响机体的免疫保护功能，绝大多数不良事件仅为轻至中度的，具有自限性且较少导致治疗中止[30]，是中国MS患者的一线治疗首选DMT药物！

参考文献：

[1] Confavreux C， O'Connor P， Comi G， et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis （TOWER）: a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial[J]. Lancet Neurol. 2014 Mar;13（3）:247-56.

[2] Aaron E Miller. Oral teriflunomide in the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis: clinical evidence and long-term experience[J]. Ther Adv Neurol Disord， 2017，10（12）:381-396.

[3] 特立氟胺说明书. 2018年7月18日.

[4] 芬戈莫德中文说明书.

[5] FDA .Mayzent（siponimod）tablets，for oral use[EB/ OL]. （2019-03-26）.https:/ / www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/ label/2019/209884s000lbl.pdf.

[6] Kappos L， Bar-Or A， Cree BAC， et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis （EXPAND）: a double-blind， randomised， phase 3 study[J]. Lancet. 2018 Mar 31;391（10127）:1263-1273.

[7] TECFIDERA （dimethyl fumarate） delayed-release capsules， for oral use Initial U.S. Approval: 2013. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204063s017lbl.pdf

[8] Miller AE， Olsson TP， Wolinsky JS， et al. Long-term safety and efficacy of teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis: Results from the TOWER extension study[J]. Mult Scler Relat Disord. 2020 Aug 1;46:102438.

[9] 陈志强， 曹运莉， 王音， 等. 新型口服抗复发性多发性硬化药物———芬戈莫德[J]. 中国药学杂志. 2011; 46（15）: 1215-1216.

[10] 郑明克， 肖鹤， 黎燕， 等. 新型免疫抑制剂芬戈莫德的研究进展[J]. 国际药学研究杂志. 2013; 40（1）: 100-104.

[11] 陈本川. 治疗多发性硬化症新药———西尼莫德（siponimod）[J]. 医药导报. 2019; 38（9）: 1243-1252.

[12] Miller AE. Teriflunomide: a once-daily oral medication for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis[J]. Clin Ther. 2015 Oct 1;37（10）:2366-80.

[13] 刘磊， 王得新， 王佳伟. 进行性多灶性白质脑病的临床与基础研究新进展[J]. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11（5）: 504-512.

[14] Anton R， Haas M， Arlett P， et al. Drug-induced progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis: European regulators' perspective[J]. Clin Pharmacol Ther. 2017 Aug;102（2）:283-289.

[15] Bartsch T， Rempe T， Leypoldt F， et al. The spectrum of progressive multifocal leukoencephalopathy: a practical approach.Eur J Neurol. 2019 Apr;26（4）:566-e41.

[16] Atwood W， et al. ECTRIMS 2019， P870.

[17] Lorefice L， Fenu G， Gerevini S， et al. PML in a person with multiple sclerosis: Is teriflunomide the felon?[ J]. Neurology. 2018 Jan 9;90（2）:83-85.

[18] GILENYA （fingolimod） - Risk of Congenital Malformations.

[19] EMA warns that Gilenya must not be taken during pregnancy. https://mstrust.org.uk/news/ema-warns-gilenya-must-not-be-taken-during-pregnancy

[20] Siponimod Pregnancy and Breastfeeding Warnings. https://www.drugs.com/pregnancy/siponimod.html.

[21] Langer-Gould A. Pregnancy and Family Planning in Multiple Sclerosis， Continuum（Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:773-792.

[22] Sandra Vukusic， Patricia K Coyle， Stephanie Jurgensen， et al. Pregnancy Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Teriflunomide: Clinical Study Data and 5 Years of Post-Marketing Experience[J]. Mult Scler， 2019，1352458519843055.

[23] Dimethyl fumarate Pregnancy and Breastfeeding Warnings. https://www.drugs.com/pregnancy/dimethyl-fumarate.html

[24] Barry B， Erwin AA， Stevens J， et al. Fingolimod Rebound: A Review of the Clinical Experience and Management Considerations[J]. Neurol Ther. 2019 Dec;8（2）:241-250.

[25] FDA warns about severe worsening of multiple sclerosis after stopping the medicine Gilenya （fingolimod）.

[26] Litwin T， Smoliński L， Członkowka A， et al. Substantial disease exacerbation in a patient with relapsing-remitting multiple sclerosis after withdrawal from siponimod[J]. Neurol Neurochir Pol. Jan-Feb 2018;52（1）:98-101.

[27] Yamout BI， Said M， Hannoun S， et al. Rebound syndrome after teriflunomide cessation in a patient with multiple sclerosis[J]. J Neurol Sci. 2017 Sep 15;380:79-81.

[28] Hendin Travis L， Okai A， Cavalier S， et al. Real-World Observational Evaluation of Hair Thinning in Patients with Multiple Sclerosis Receiving Teriflunomide: Is It an Issue in Clinical Practice?[J]. Neurol Ther. 2018 Dec;7（2）:341-347.

[29] MS treatment and hair loss: what you need to know. https://overcomingms.org/latest/ms-treatment-and-hair-loss-what-you-need-know.

[30] 檀国军， 郭力. 特立氟胺治疗多发性硬化的临床研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志. 2018; 44（8）: 504-508.