治疗类风湿关节炎，甲氨蝶呤到底该怎么用？
甲氨蝶呤(MTX)为抗叶酸类抗肿瘤药物，同时也是治疗类风湿关节炎（RA）的“金标准”药物（抑制炎症细胞增殖而达到抗炎作用）。相比近年来出现的治疗RA的各种生物制剂，MTX具有价格低廉、服用方便、安全性好等优势。
MTX现是治疗RA首选的改善病情抗风湿药（DMARDs）和联合治疗的基本药物，这已成为国际共识。
在RA的临床合理应用
RA的治疗目标是达到疾病缓解或降低疾病活动度，即达标治疗，最终目的为控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量。MTX治疗RA疗效确切，耐受性好，约2/3的RA患者单用MTX或与其他传统合成DMARDs联用即可达到RA达标治疗的要求。
《中国类风湿关节炎诊疗指南（2018年）》推荐RA一经确诊，应首选MTX单用以及作为联合治疗的“锚定药物”。其中，在对比MTX单药和联合DMARDs（不包括糖皮质激素和生物制剂）治疗RA疗效的Meta分析显示，对初始治疗的RA，MTX联合DMARDs疗效并不优于MTX单药；对既往MTX治疗RA反应不佳者，MTX联合DMARDs疗效优于MTX单药。
需明确，MTX发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需要1-2个月，因此并不具备即刻止痛和抗炎的作用。
●用法用量：
MTX口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，因此多采用每周一次给药，而在全国临床安全用药监测网2012年至2017年MTX片用药错误报告分析中却指出：在MTX片用药错误中以给药频次错误居首位，占53.85%（21/39）。所有患者均将“每周１次”误为“每天１次”。2015年《我国高警示药品推荐目录》将MTX（口服，非肿瘤用途）定为高警示药品。
现目前，MTX治疗RA的口服推荐剂量通常为7.5~20mg/周，以7.5~15mg/周作为起始剂量，可根据患者病情及治疗反应逐渐增加剂量，最大剂量可为25~30mg/周，疗效不佳或口服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。
基于我国人群的研究显示，小剂量MTX(≤10mg/周)的不良反应轻、长期耐受性较好。
●疗程：
MTX可延缓病情进展，但亦不能治愈RA，基于这一点，为防止病情复发，原则上不停药，但也可依据病情逐渐减量维持治疗，直至最终停用。
不良反应（ADR）
小剂量MTX相关的ADR主要分为4类：
剂量相关；
特殊的体质；
剂量累积；
停药后的延迟效应，如致畸性等。
胃肠道不适、转氨酶轻度升高和胃炎等ADR通常与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆。肝酶升高常呈一过性，MTX相关的纤维化/肝硬化罕见。若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平持续高于正常上限3倍以上，则需停用MTX。
口腔黏膜炎、皮肤溃疡及全血细胞减少为严重急性MTX毒性反应。黏膜炎和皮肤溃疡一般出现在血细胞减少之前，是提示出现严重MTX毒性反应的征象。其他ADR还可见头痛、头晕、脱发、听力损害和肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）等。
基于以上不良反应，推荐RA患者用药前后及用药期间应当检查或监测：全血细胞计数、血清肌酸酐、肝功能(以上三项的检测时间和频率如下：用药前、开始用药或剂量增加后最初3个月每2-4周、第3-6个月每8-12周、6个月后每12周)、胸部X片(治疗前1年内)、乙(丙)肝检查、PPD试验、肝活检[用药前肝功能持续异常、有酗酒史或慢性乙型/丙型肝炎者、用药期间肝酶持续升高(用药1年中有6/12次结果异常或每6周1次的监测有5/9的结果异常)者应进行肝活检]。
Meta分析显示，MTX治疗期间补充叶酸可减少胃肠道副作用、肝功能损害等不良反应。
因此，推荐在MTX应用24h后补充叶酸5mg，在MTX剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。
过量表现及处理
在给与MTX小剂量疗法时，大于0.2μmol/L的浓度即为毒性浓度。口服给药过量时，常见白细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制、黏膜炎、口炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡、胃肠道出血、厌食、进行性体重减轻、血性腹泻、败血症、败血症性休克、肾衰竭、再生障碍性贫血等。
●过量的处理
MTX可通过竞争性地抑制二氢叶酸与二氢叶酸还原酶的结合，降低细胞内可被利用的亚叶酸含量，从而影响嘌呤和嘧啶代谢。由于二氢叶酸还原酶对MTX的亲和力远大于其对叶酸或二氢叶酸的亲和力，因此给予大剂量的叶酸不能逆转MTX阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸的作用。
亚叶酸钙是叶酸还原型四氢叶酸的甲酰化衍生物的钙盐，进人体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸，可以从旁路越过MTX所阻断的代谢途径直接转化为四氢叶酸而发挥解救作用，进而有效中和MTX的毒性反应。
因此，当MTX过量时，应尽快给予亚叶酸钙，最好于给药后1小时内给予。随着MTX与亚叶酸钙的给药间隔增加，亚叶酸的解毒效力减弱。在确定亚叶酸钙最佳剂量及治疗持续时间时，应密切监测MTX的血清浓度。
另外，在大量用药过量时须进行水化治疗和碱化尿液，以预防MTX和(或)其代谢物在肾小管内的沉积。标准血液透析或腹膜透析均不能明显改善MTX的清除。如患者完全无尿，通过血液透析可能清除部分MTX。有报道使用高通量透析器进行急性间断性血液透析对MTX的清除有效。
注意事项
MTX在肾功能损害及腹腔、胸腔积液患者体内的清除率较低，因此以上患者用药需密切监测其毒性，并减量，必要时停药。
妊娠期和哺乳期禁用MTX；不推荐育龄妇女使用，如必须使用，用药前应排除妊娠；MTX可能导致精子形成时出现严重和不可逆的异常，推荐男性患者治疗前采取保护精子的措施。受孕前男女双方均须停用MTX至少3个月，最好是6个月。2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会制定的妊娠期和哺乳期用药指南推荐应在受孕前3个月停用MTX；如果备孕前3个月内使用过小剂量MTX治疗的女性患者，则应在孕前和整个孕期补充叶酸（5mg/d）；哺乳期不推荐使用MTX。
当患者查血常规出现白细胞低、贫血、血小板减少时，注意排查MTX导致的骨髓抑制等不良反应。
MTX可引起中枢神经系统症状(如疲乏、头晕)，影响驾驶及操作机械；可导致光敏反应，用药期间避免无防护下过度的接受阳光或太阳灯的照射；可引起血尿酸水平升高，痛风或高尿酸血症患者使用时应增加抗痛风药的剂量；用药期间应避免饮酒或含酒精的饮料。
MTX可降低接种疫苗后的免疫应答，还可能引起严重的抗原反应。曾有患者使用MTX期间接种天花疫苗后出现播散性疫苗感染的报道。因此，使用MTX期间禁止接种活疫苗。
参考文献：
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本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：格地章
本文审阅：陈新鹏 副主任医师
责任编辑：风禾
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