2022年8月17日，中国/华人学者在Nature 发表了8项研究成果，我们系统盘点这些研究成果：
【1】令人信服的证据表明，棕色和米色脂肪组织对代谢疾病具有保护作用。含有 PR 结构域的 16 (PRDM16) 通过与转录和表观遗传因子形成复合物，是米色脂肪细胞生物发生的主要激活剂，因此是改善代谢健康的有吸引力的目标。然而，缺乏对 PRDM16 蛋白表达调控的了解阻碍了我们选择性地靶向该转录途径。2022年8月17日，哈佛医学院Shingo Kajimura团队（Qiang Wang为第一作者）在Nature 在线发表题为“Post-translational control of beige fat biogenesis by PRDM16 stabilization”的研究论文，该研究将 CUL2-APPBP2 鉴定为泛素 E3 连接酶，通过催化其多泛素化来确定 PRDM16 蛋白的稳定性。 CUL2-APPBP2 的抑制充分延长了 PRDM16 蛋白的半衰期并促进了米色脂肪细胞的生物发生。相比之下，在老年脂肪组织中发现 CUL2-APPBP2 表达升高，并通过降解 PRDM16 蛋白抑制脂肪细胞产热。重要的是，通过脂肪细胞特异性缺失 CUL2-APPBP2 来延长 PRDM16 蛋白的稳定性，从而抵消了小鼠饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和血脂异常。这些结果提供了一种细胞自主途径来选择性地激活脂肪组织中的 PRDM16 途径。
【2】2022年8月17日，瑞士联邦理工学院Bart Deplancke及Julia A. Vorholt共同通讯（陈万泽为第一作者）在Nature 在线发表题为“Live-seq enables temporal transcriptomic recording of single cells”的研究论文，该研究建立了 Live-seq，这是一种单细胞转录组分析方法，它使用流体力显微镜在 RNA 提取过程中保持细胞活力，从而允许将细胞的基态转录组与其下游分子或表型行为耦合。为了对 Live-seq 进行基准测试，该研究使用细胞生长、功能反应和全细胞转录组读数来证明 Live-seq 可以准确地对不同的细胞类型和状态进行分层，而不会引起主要的细胞扰动。作为概念验证，该研究表明 Live-seq 可用于通过依次分析脂多糖 (LPS) 刺激前后单个巨噬细胞的转录组以及分化前后的脂肪基质细胞的转录组来直接绘制细胞轨迹。此外，该研究证明 Live-seq 可以通过预注册单个巨噬细胞的转录组来充当转录组记录器，随后在 LPS 暴露后通过延时成像对其进行监测。这使得能够根据基因影响巨噬细胞 LPS 反应异质性的能力对基因进行无监督的全基因组排序，揭示基础 Nfkbia 表达水平和细胞周期状态作为重要的表型决定因素，通过实验验证了这一点。因此，Live-seq 可以通过将 scRNA-seq 从端点转换为时间分析方法来解决广泛的生物学问题。
【3】2022年8月17日，耶鲁大学樊荣和瑞典卡罗林斯卡学院Gonçalo Castelo-Branco合作在Nature 杂志发表题为“Spatial profiling of chromatin accessibility in mouse and human tissues”的研究论文。该研究开发一种通过原位Tn5转座化学和微流体条形码结合下一代测序 (spatial-assay for transposase-accessible chromatin using sequencing- seq, spatial-ATAC-seq) ，实现利用组织切片进行空间分辨染色质可及性分析的方法。利用spatial-ATAC-seq 方法对小鼠胚胎进行分析，描绘了特定组织区域的表观遗传景观，并确定了参与中枢神经系统发育的基因调节因子，通过在小鼠和人类大脑中绘制开放基因组揭示了大脑区域的复杂区域化。还将 spatial-ATAC-seq 应用于扁桃体组织，鉴定了空间不同组织的免疫细胞类型和淋巴滤泡和滤泡外区域的状态。该技术通过实现空间分辨染色质可及性分析来改进空间生物学，以提高我们对与发育和疾病中的表观遗传基础相关的细胞类型、细胞状态和细胞命运决定的理解。
【4】2022年8月17日，加州大学圣地亚哥分校Gert Cauwenberghs，Siddharth Joshi，Weier Wan，斯坦福大学H.-S. Philip Wong，清华大学高滨及吴华强共同通讯在Nature 在线发表题为“A compute-in-memory chip based on resistive random-access memory”的研究论文，该研究通过对从算法和架构到电路和设备的所有设计层次进行共同优化，展示了 NeuRRAM——一种基于 RRAM 的 CIM 芯片，它同时提供了为不同模型架构重新配置 CIM 内核的多功能性，能效是在各种计算位精度上比以前最先进的 RRAM-CIM 芯片好 1 倍，推理精度可与在各种 AI 任务中量化为四位权重的软件模型相媲美，包括 MNIST 上 99.0% 的准确率和 CIFAR-10 图像分类上 85.7% 的准确率，谷歌语音命令识别的准确率为 84.7%，在贝叶斯图像恢复任务中图像重建错误减少了 70%。
【5】2022年8月17日，上海高压科学与技术先进研究中心曾桥石，毛河光及斯坦福大学Wendy L. Mao共同通讯在Nature 在线发表题为“Preservation of high-pressure volatiles in nanostructured diamond capsules”的研究论文，该研究报告了一种将挥发物加压到 1 型玻璃碳前体的纳米孔中，通过加热将玻璃碳转化为纳米晶金刚石并合成能够在高压下永久保存挥发物的独立纳米结构金刚石胶囊 (NDC) 的过程，即使在释放回包括电子显微镜在内的各种基于真空的诊断探头的环境条件。作为演示，该研究对保存在 NDC 中的高压氩气样品进行了全面研究。同步加速器 X 射线衍射和高分辨率透射电子显微镜显示纳米级氩晶体嵌入纳米晶金刚石中，约为 22.0 千兆帕斯卡，能量色散 X 射线光谱提供定量成分分析，电子能量损失光谱详细介绍了化学键合性质高压氩气。可以通过控制 NDC 合成压力来调整 NDC 内氩气样品的保存压力。为了测试 NDC 工艺的普遍适用性，该研究表明高压氖也可以被困在 NDC 中，并且类型 2 玻璃碳可以用作前体容器材料。对其他挥发物和碳同素异形体的进一步试验开启了将高压探索与主流凝聚态研究和应用相提并论的可能性。
【6】2022年8月17日，耶鲁大学Zheng Wei在Nature 在线发表题为“LACC1 bridges NOS2 and polyamine metabolism in inflammatory macrophages”的研究论文，该研究阐明了含漆酶结构域 1 (LACC1)在小鼠和人类中的共同生化功能，将 L-瓜氨酸转化为 L-鸟氨酸 (L-Orn) 和异氰酸，并充当促炎一氧化氮合酶 (NOS2) 和多胺免疫代谢之间的桥梁。该研究验证了小鼠模型中 NOS2、LACC1 和鸟氨酸脱羧酶 1 (ODC1) 与鼠伤寒沙门氏菌感染的骨髓源性巨噬细胞之间的遗传机制和联系。引人注目的是，LACC1 表型需要上游 NOS2 和下游 ODC1，并且 Lacc1–/– 与其产物 L-Orn 的化学互补显著恢复了野生型活性。总之，该研究结果阐明了炎症巨噬细胞中以前未知的途径，解释了为什么它的缺乏可能导致人类炎症性疾病，并表明 L-Orn 可以作为改善 LACC1 相关免疫功能障碍（如关节炎或炎症性肠病）的“补充剂”。
【7】2022年8月17日，斯坦福大学沈康团队在Nature 在线发表题为“Endocytosis in the axon initial segment maintains neuronal polarity”的研究论文，该研究发现在秀丽隐杆线虫、小鼠、大鼠和人类神经元中，树突和轴突极化的跨膜蛋白被轴突初始段 (AIS)中的内吞机制识别，被强烈内吞并靶向晚期内体进行降解。因此，内吞去除扩散到 AIS 中的极化受体作为一种膜清除机制，可能与已知的 AIS 扩散屏障机制一起工作，以维持质膜上的神经元极性。总之，该研究结果揭示了 AIS 中保守的内吞清除机制，通过增强轴突和树突隔室膜边界来维持神经元极性。
【8】2022年8月17日，中国科学院南京地质古生物研究所张华侨、美国弗吉尼亚理工大学肖书海、英国布里斯托尔大学Philip C. J. Donoghue共同通讯（第一作者为长安大学刘云焕与英国布里斯托尔大学Emily Carlisle，第一单位是长安大学）在Nature 在线发表题为“Saccorhytus is an early ecdysozoan and not the earliest deuterostome”的研究论文，该研究基于更多的、保存更加完整的化石标本的深入研究表明，皱囊虫身体两侧对称排列了具刺骨板，反口面有大量小刺，而曾被解释为“鳃孔”的结构，很可能是封闭的具刺骨板在化石化过程中磨损形成的孔状结构。皱囊虫的一些关键特征，比如发育表皮又叫角质层、上皮不具纤毛、末端的口和环口的辐射对称排列的结构，表明它和蜕皮动物有更近的亲缘关系，因此皱囊虫更可能是蜕皮动物而不是后口动物。蜕皮动物体构的起源仍有待于对寒武纪幸运期已知最早的蜕皮动物的相互演化关系的进一步研究。
从历史上看，除非存在特定的配体，否则靶向转录因子是一项重大挑战。识别蛋白质降解机制——即泛素 E3 连接酶——提供了实质性进展，因为它提供了一种替代途径来操纵特定的感兴趣的转录途径。这些成功的例子包括 p53 肿瘤抑制蛋白MDM2的表征，用于 NF-E2 p45 相关因子 (NRF2) 的 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (KEAP1)和 Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制因子 (VHL) 用于缺氧诱导因子 1α (HIF-1α)。
值得注意的是，一些观察表明 PRDM16 在翻译后水平受到动态调节。例如，PRDM16 蛋白表达在衰老过程中降低，而其 mRNA 表达没有变化。相比之下，常染色质组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 1 (EHMT1) 的过表达或用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 的合成配体长期作用可延长 PRDM16 蛋白的半衰期并增强脂肪组织产热。然而，负责 PRDM16 蛋白降解的潜在机制仍不清楚。
研究人员观察到 PRDM16 蛋白水平而不是 mRNA 水平 MLN4924 (pevonedistat) 高度增加，这是一种蛋白质 neddylation 的小分子抑制剂（一种 NEDD8 激活酶抑制剂）。neddylation（即，将 NEDD8 添加到 cullin-RING E3 泛素连接酶等靶蛋白中）会刺激泛素连接酶活性。因此，该研究着手寻找 PRDM16 蛋白的泛素 E3 连接酶复合物。
文章模式图（图源自Nature ）
该研究将 CUL2-APPBP2 鉴定为泛素 E3 连接酶，通过催化其多泛素化来确定 PRDM16 蛋白的稳定性。 CUL2-APPBP2 的抑制充分延长了 PRDM16 蛋白的半衰期并促进了米色脂肪细胞的生物发生。
相比之下，在老年脂肪组织中发现 CUL2-APPBP2 表达升高，并通过降解 PRDM16 蛋白抑制脂肪细胞产热。重要的是，通过脂肪细胞特异性缺失 CUL2-APPBP2 来延长 PRDM16 蛋白的稳定性，从而抵消了小鼠饮食诱导的肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和血脂异常。这些结果提供了一种细胞自主途径来选择性地激活脂肪组织中的 PRDM16 途径。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05067-4
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